依那普利性质、用途与生产工艺
依那普利(Enalapril,Ena)是属于第3代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,它在安全有效抗高血压、逆转心室肥厚、心室重构等心血管疾病中发挥重要作用。作为ACEI类药物,它被口服后在体内水解成依那普利拉, 对血管紧张素转化酶起强烈抑制作用,从而能抑制心肌纤维和细胞增生，抑制心肌细胞调亡，抑制心肌细胞内的钙离子内流，抑制心率重构，进而控制心力衰竭，同时可以抑制心肌组织内肾素－血管紧张素系统(RAS)的活性，减少具有血管活性的血管紧张素Ⅱ的形成，改善左室舒张功能，从而达到血压下降，治疗高血压的作用。
中文名：依那普利 英文名Enalapril
别 称：苯酯丙脯酸 化学式C20H28N2O5
分子量376.4467 CAS登录号75847-73-3
沸 点582.4°C 密 度1.204g/cm3
闪 点306°C 类别：血管紧张素转换酶抑制药
图：依那普利分子结构式
作为血管紧张素转换酶抑制药，口服后，依那普利在肝脏内水解而发挥作用。经过实验研究发现，异丙肾上腺素诱导心肌纤维化，,导致心肌细胞肥大、变性、坏死、大量胶原纤维堆积,发生心肌纤维化。依那普利可通过抑制TGF-β1生成,降低上述各指标,从而逆转或减少心肌纤维化发生。依那普利也可通过抑制肾素活性、扩张血管、降低室壁张力、改善室壁膨胀度和血流动力学,减轻重构过程中的心肌肥厚,逆转心肌胶原重构,防止心室重构并改善舒张功能，从而减轻心脏前、后负荷，改善心脏功能。另外依那普利能增加肾血流量，对血糖、尿酸和胆固醇代谢无明显影响。
图：依那普利
1)联合应用依那普利和百令胶囊治疗慢性移植肾肾病,可以更好地减少患者尿蛋白的排出,改善移植肾功能,延缓慢性移植肾肾病发展进程,其临床疗效优于依那普利或百令胶囊单一使用。
2)依那普利可能通过下调结缔组织生长因子而减轻肾间质纤维化，治疗各种肾脏疾病。
3)依那普利、厄贝沙坦联用可改善主动脉重塑优于两药单用,其机制可能与它们升高主动脉中膜钠泵和钙泵活性有关。依那普利可能通过上调钠泵及钙泵mRNA表达水平改善钠泵及钙泵活性受抑，阻断血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),改善动脉重塑，并且依那普利能显著降低中心动脉收缩压和反射波增压指数, 逆转左心室肥厚从而达到安全有效地控制血压。
4)依那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭安全、有效。
成人常用量：①降压，口服一次5mg，每日一次，以后随血压反应调依那普利 整剂量至每日10-40mg，分2-3 次服，如疗效仍不满意，可加用利尿药。在肾功能损害时，肌酐清除率在每分钟30-80ml时，初始剂量为5mg，如肌酐清除率每分钟<30ml，初始剂量为2.5mg；在透析病人，透析日剂量为2.5mg。②治疗心力衰竭，开始剂量为一次2.5mg，1天1-2次，给药后2-3小时内注意血压，尤其合并用利尿药者，以防低血压。一般每天用量5-20mg，分2次口服。
[1] http://www.baike.com/wiki/%E4%BE%9D%E9%82%A3%E6%99%AE%E5%88%A9
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化学性质
马来酸依那普利(Enalapril Maleate)：C20H28N2O5?C4H4O4。[76095-16-4]。白色针状结晶或结晶性粉末，无臭无味。易溶于水，微溶于乙腈。熔点143—144.5℃。[α]
D25-42.2°(C=1，甲醇)。Ph(1%水溶液)=2.6。pKal3.0，pKa2(25℃)5.4。
用途
血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I)，是继卡托普利之后世界上第2个上市的ACE-I。治疗高血压的作用和卡托普利相似，但比卡托普利强，作用缓慢而持久。和卡托普利一样，和利尿药双氢氯噻嗪配成复方(商品名为Vaseretic，1988年上市)，疗效一般可提高15%-30%。用于原发性、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压等，还适用于充血性心力衰竭，特别是高肾素、高血钙需要长期用药的高血压病人和洋地黄、利尿药治疗无效的充血性心力衰竭的患者，还可用于卡托普利不能耐受的病人。
用途
用于治疗高血压，是ACE抑制剂。
生产方法
方法1：α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合，生成Schiff’s碱，再用氰硼氢化钠还原即得依那普利，如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。
方法2：也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中，三乙胺作用下缩合，一步即可得到依那普利。
方法3：上述方法均需苯丁酸的衍生物，在原料受限制时可采用下面的方法。
用丁烯二酸酐对苯进行酰化，生成伊苯甲酰丙烯酸，收率90.1%。
β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸，回流分水。氢氧化钠溶液中和，饱和氯化钠和水洗，干燥，过滤。滤液减压浓缩，蒸馏收集148～150℃/133Pa的馏分，得β-苯甲酰丙烯酸乙酯，收率97.3%。
β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合，在室温下搅拌。过滤出固体，烘干得化合物(I)，收率75%。
化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂，通氢。过滤，滤液减压浓缩至干，碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶，得化合物(Ⅱ)，收率52.6%。
化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺，冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC)，在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液，反应。滤去固体，用酸碱处理后，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，减压浓缩。残液溶于乙腈，加入马来酸的乙腈溶液，充分搅拌后放置过夜。滤得固体，用乙腈重结晶，得白色针状结晶的马来酸依那普利，收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯，在DCC存在下缩合，然后水解脱去叔丁醇得到依那普利。
依那普利
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