1611493-60-7

步骤1：将悬浮在乙腈(36mL)和乙酸(4mL)中的1-(2，2-二甲氧基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(1-A，3.15g，10.0mmol)用甲烷磺酸(0.195mL)处理。将该混合物加热至75℃。在7小时之后，将粗混合物冷却，并贮存在-10℃下三天。将粗混合物再加热至75℃2小时，冷却，用于下一步中而无需纯化。

步骤2：将粗1-(2，2-二羟基乙基)-5-甲氧基-6-(甲氧基羰基)-4-氧代-1，4-二氢吡啶-3-羧酸(16.8mL来自步骤1的粗混合物，约4mmol)与(1S，3R)-3-氨基环戊醇(0.809g，8mmol)混合，用乙腈(16.8mL)稀释，并用碳酸钾(0.553g，4mmol)处理。将反应混合物加热至85℃，搅拌15分钟，冷却至环境温度并再搅拌16小时。加入HCl(50mL，0.2Maq)，并用二氯甲烷萃取透明的黄色溶液三次。经硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩至黄色固体。从二氯甲烷/己烷中沉淀物粗物质，得到呈浅米色粉末的期望中间体15-B。

步骤3：将化合物15-B(38mg，0.12mmol)溶解在1mL的乙腈中，用2，4，6-三氟苯甲基胺(34mg，0.21mmol)、HATU(50mg，0.13mmol)、N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(23mg，0.18mmol)处理，并在室温下搅拌2小时，其后LCMS分析显示化合物15-B完全消耗且中间体45-A形成。将反应混合物进行到下一步中。

步骤4：向前述步骤的粗反应溶液中加入MgBr2(55mg，0.30mmol)。在50℃下搅拌反应混合物1小时，用10％HCl水溶液酸化，分配在水溶液和二氯甲烷之间，并用二氯甲烷萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过HPLC(含有0.1％TFA调节剂的ACN/H2O)纯化，得到化合物45比克替拉韦。

比克替拉韦（BIC）是第二代整合酶链转移抑制剂（INSTI），已批准与恩曲他滨和替诺福韦alafenamide固定剂量联合用于HIV治疗，对野生型病毒和具有第一代耐药性的菌株在体外具有有效的抗病毒活性INSTIs。

比克替拉韦主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）氧化和UDP-葡萄糖醛糖基转移酶1A1（UGT1A1）葡萄糖醛酸苷化清除肝脏。因此，由于比克替拉韦血清暴露显着减少，应避免使用UGT1A1和CYP3A4的强效诱导剂（例如利福霉素/抗惊厥药）。与多价阳离子螯合可降低吸收；否则，药物与药物之间的相互作用很少。