1420477-60-6
基本信息
艾克替尼
阿可替尼
阿卡卢替尼
阿卡拉替尼
ACP-196 抑制剂
阿卡替尼 ACP-196
阿可替尼(ACP-196)
BTK抑制剂(ACALABRUTINIB)
ACALABRUTINIB (ACP-196)阿卡替尼
ACP-196
CS-1558
EOS-60753
Calquence
acalabrutinib
α-Dimethylglycine
ACP196,Acalabrutinib
ACP196 1420477-60-6
Acalabrutinib (ACP-196)
物理化学性质
常见问题列表
Acalabrutinib(ACP-196)是选择性的第二代BTK抑制剂,抑制B细胞表面原抗体信号通路的激活。它具有很好的靶标特异性,对BTK的选择性比对其他TEC激酶家族成员如ITK、TXK、BMK和TEC的选择性高323-, 94-, 19-, 9-倍。对EGFR没有活性。
ACP-196是一种实验性抗癌药物,是一种选择性的Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。该激酶传输来自B细胞受体(BCR)的信号,因此任何遗传性BTK突变都会导致B细胞免疫缺陷。因此,靶向B细胞信号传导的BTK抑制剂已显示出治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的巨大希望。
Acalabrutinib是一种实验性的抗癌药物,也是一种选择性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。这种激酶从b细胞受体(BCR)传递信号,因此任何BTK基因突变都会导致b细胞免疫缺陷。因此,靶向b细胞信号转导的BTK抑制剂在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)方面显示出巨大的潜力。
阿卡替尼是第2代小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制药。阿卡替尼及其代谢物ACP-5862与BTK活性部位第481位半胱氨酸残基形成共价结合,使BTK酶的活性受到抑制;而BTK作为B细胞抗原受体和细胞因子受体通道的信号分子。在B细胞中,BTK信号的活化是促使B细胞增殖、转运、趋化和黏附所必需的通道信号。阿卡替尼及其代谢物有选择性地阻断BTK通路,同时不破坏其他对血小板和免疫功能重要的分子通路,从而避免或者降低癌症疗法相关不良反应的产生。
体外:ACP-196(Acalabrutinib)在原代人CLL细胞的体外信号传导测定中抑制ERK,IκB和AKT下游靶标的酪氨酸磷酸化。
体内:在人CLL NSG异种移植模型中,ACP-196显示了靶向作用,包括PLCγ2,ERK的磷酸化降低和CLL细胞增殖的显着抑制。ACP-196显着降低小鼠脾脏中的肿瘤负荷。在TCL1过继转移模型中,ACP-196处理降低BTK,PLCγ2和S6的磷酸化。最值得注意的是,与接受载体的小鼠相比,acalabrutinib导致存活率显着增加。 ACP-196(每天两次100毫克)评估小鼠受损小动脉的血栓形成,表现出更强的抑制BTK选择性,几乎没有抑制血小板活性。
含有N-(吡啶-3-基苯甲酰胺(S)-4-(8-氨基-3-(吡咯烷-2-)咪唑并[1,5-a]吡嗪基)-N-[吡啶-2-基]吡啶-2-基)苯甲酰胺的溶液(中间体2b,19.7 mg,0.049 mmol 9毫摩尔),向二氯甲烷(2 mL)中加入三乙胺(20 mg,0.197 mmol,0.027 mL)和(E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酸盐酸盐(9.45 mg,0.049 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。用水洗涤混合物,用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。收集含有产物的馏分并将其干燥,得到(S,E)-4-(8-氨基-3-(1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯基)吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。(S) -4-(8-氨基-3-(1-丁-2-炔基吡咯烷-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺按照实施例2中所述的类似方式,由中间体2b中所述的化合物和2-丁酸制备该化合物,得到标题化合物阿卡替尼(10.5mg,18.0%)。m/z 466.1(m+H)+。
图 阿卡替尼的合成路线
Target | Value |
BTK
(in a human whole-blood CD69 B cell activation assay) | 3nM |
在初级人源慢性淋巴细胞白血病细胞的体外信号检测中,Acalabrutinib抑制下游靶标ERK、IKB、AKT的酪氨酸磷酸化。在9种与BTK半胱氨酸所在位置一致的激酶中,Acalabrutinib对BTK的选择性高于对其他激酶。Acalabrutinib不抑制EGFR、ITK和TEC,对EGFR在Y1068和Y1173位点的磷酸化没有影响。相对于ibrutinib,Acalabrutinib具有更高的IC50值,并几乎对 ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC以及YES1的激酶活性没有抑制作用。