1446090-79-4
中文名称
LIFIRAFENIB
英文名称
5-((1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
CAS
1446090-79-4
分子式
C25H17F3N4O3
分子量
478.42
MOL 文件
1446090-79-4.mol
更新日期
2024/10/07 18:47:24
1446090-79-4 结构式
基本信息
中文别名
利菲拉非尼(BGB-283)化合物LIFIRAFENIB (BGB-283)
5-(((1R,1AS,6BR)-1-(6-(三氟甲基)-1H-苯并[D]咪唑-2-基)-1A,6B-二氢-1H-环丙并[B]苯并呋喃-5-基)氧基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-2(1H)-酮
英文别名
EOS-60483Lifirafenib
Beigene-283
BGB-283
BEIGENE-283
5-((1-(6-(trifluoromethyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-1a,6b-dihydro-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl)oxy)-3,4-dihydro-1,8-naphthyridin-2(1H)-one
1,8-Naphthyridin-2(1H)-one, 5-[[(1R,1aS,6bR)-1a,6b-dihydro-1-[6-(trifluoromethyl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1H-cyclopropa[b]benzofuran-5-yl]oxy]-3,4-dihydro-
物理化学性质
沸点651.9±65.0 °C(Predicted)
密度1.72±0.1 g/cm3(Predicted)
溶解度DMSO:97.5(Max Conc. mg/mL);203.79(Max Conc. mM)
Ethanol:95.0(Max Conc. mg/mL);198.57(Max Conc. mM)
Ethanol:95.0(Max Conc. mg/mL);198.57(Max Conc. mM)
酸度系数(pKa)10.16±0.10(Predicted)
形态Solid
颜色White to off-white
常见问题列表
生物活性
Lifirafenib (BGB-283, Beigene-283) 有效地抑制RAF激酶家族和EGFR活性，在生化实验检测中，其对重组BRAF(V600E)激酶区域、EGFR和EGFR(T790M/L858R)突变体的IC50分别为23、29、495 nM。靶点
| Target | Value |
|
WT A-RAF
(Cell-free assay) | 1 nM |
|
C-RAF (Y340/341D)
(Cell-free assay) | 7 nM |
|
BRAF(V600E)
(Cell-free assay) | 23 nM |
|
EGFR
(Cell-free assay) | 29 nM |
|
BRAF WT
(Cell-free assay) | 32 nM |
体外研究
在体内，BGB-283有效地抑制BRAF(V600E)激活的ERK磷酸化和细胞增殖。它具有选择性细胞毒性作用，更偏向于抑制具有BRAFV600E和EGFR突变/扩增的癌细胞的增殖。在BRAF(V600E)结肠癌细胞系中，BGB-283有效地抑制EGFR的重激活和EFGR介导的细胞增殖。在A431细胞中，BGB-283以浓度依赖式的方式抑制EGF诱导的EGFR自我磷酸化(Tyr1068)。在WiDr结肠癌细胞中，BGB-283能够抑制EGFR信号通路的反馈激活，并实现pERK的持续性抑制。
体内研究
在具有BRAF(V600E)的细胞系来源的和原代人类结直肠肿瘤异种移植模型中，BGB-283的处理能够导致浓度依赖性的肿瘤生长抑制，并伴随着部分和完全的肿瘤消退。BGB-283在BRAF(V600E)结直肠肿瘤移植模型（包括HT29, Colo205）中具有高效力。此外，BGB-283在WiDr移植瘤模型中也十分有效，在WiDr移植瘤模型中，一旦抑制BRAF，EGFR的重激活被诱导。BGB-283还可诱导HCC827模型中肿瘤消退，但对A431移植瘤模型没有作用。BGB-283抑制ERK1/2和EGFR的磷酸化，对WiDr移植瘤模型具有有效的抗肿瘤活性。BGB-283并不诱导EGFR反馈激活。当在体内重复给药时，它能够抑制MEK和ERK的磷酸化和DUSP6的表达。BGB-283对AKT磷酸化没有影响。