565456-77-1
基本信息
玻普那韦中间体
波普瑞韦中间体1
波普瑞韦中间体7
波西普韦 中间体1
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐
(1R,2S,5S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯,6,6-二甲基盐酸盐
(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己基-2-羧酸甲酯盐酸盐(波普瑞韦中间体)
Boceprevir INT 1
Boceprevir InterMediates
(1R,2S,5S)-Methyl 6,6-diMethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate
Methyl (1r,2s,5s)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate
6-DIMETHYL-3-AZA-BICYCLO[3.1.0]HEXANE-2-CARBOXYLIC ACID METHYL ESTER HYDROCHLORIDE
(1S,2S,5R)-Methyl 6,6-diMethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate hydrochloride
(1R,2S,5S)-Methyl 6,6-diMethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate hydrochloride
Methyl (1R,2S,5S)-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate hydrochloride
(1R,2S,5S)-6,6-Dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylic acid methyl ester HCl
物理化学性质
常见问题列表
波普瑞韦中间体即(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐,是波普瑞韦的侧链。波普瑞韦是由美国先灵葆雅公司(Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂,可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇α-干扰素、利巴韦林联合使用)用于CHC基因I型慢性病型肝炎的治疗。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者,是单独使用聚乙二醇α-干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍,且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。
波普瑞韦(商品名Boceprevir)化学名为(1S,2S,5S)-N-(4-氨基-1-环丁基—3,4-二氧代丁烷-2-基)-3-[(2S)-2-(叔丁基氨基甲酰氨基)-3,3-二甲基丁酰基]-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺,是由美国先灵葆雅公司(Schering-Ploug)研制的拟丙肝肝炎蛋白酶抑制剂,可作为三联疗法的主要药物(与聚乙二醇a–干扰素、利巴韦林联合使用)用于CHC基因Ⅰ型慢性病型肝炎的治疗。三种药物共同使用能治愈60%以上的患者,是单独使用聚乙二醇α–干扰素或利巴韦林的治愈率的2到3倍,且波普瑞韦在提高治愈率的同时还能缩短治疗时间。该药于2011年5月13日经美国食品药品管理局(FDA)批准上市。1R, 2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐(I)是波普瑞韦的侧链合成过程中造价最高的关键中间体。
本品是一种氮杂双环己烷衍生物,可用于制备丙型肝炎病毒 (HCV) NS3 丝氨酸蛋白酶抑制剂。
将147.7g6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.0mol,1.0eq)和138g碳酸钾(1.0mol)加入到1.5L水中,搅拌均匀,然后冰浴下慢慢滴加218.3g二碳酸二叔丁酯(1.0mol),完毕后,升至室温搅拌3小时,停止搅拌,静置分液,分出上层有机层,水层用甲基叔丁基醚(MTBE)萃取一遍,合并有机层,使用无水硫酸钠干燥,浓缩除去溶剂,得到205g中间体A,产率为97.0%。
向三口烧瓶中依次加入200g中间体A(0.95mol,1.0eq),加入108.5g(1S,2S)-(+)-1,2-环己二胺(0.95mol,1.0eq)作为手性配体,加入2.0L甲基叔丁基醚作为无水有机溶剂,置换三次空气,N2保护,用液氮给烧瓶降温至-70℃,缓慢滴加0.68L浓度为1.4mol/L上的仲丁基锂环己烷溶液,其中仲丁基哩的物质的量为0.95mol(1.0eq),1小时内滴加完毕;控制反应瓶内温度不大于-70℃,搅拌2h后,通入干燥的二氧化碳1h。反应系统逐渐升到室温,向反应液中加2.0L水,搅拌10min,静置分液,保留水相;有机相用1L5%氢氧化钠溶液分别洗涤两遍,保留水相,合并三次的水相;将水相用浓盐酸调到pH=3左右,使用2.0L甲基叔丁基醚分别萃取三次得有机相,合并有机相;将有机相干燥,浓缩,使用石油醚重结晶,得到165g白色固体中间体B,收率68.0%,光学纯度ee值为98.0%。
将165g中间体B(0.65mol,1.0eq)加入到1.5L饱和的氯化氢甲醇溶液中,升温回流搅拌3h,停止搅拌,旋蒸除去甲醇,使用石油醚重结晶,得到127g白色固体即波普瑞韦中间体,(1R,2S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯盐酸盐,收率95.0%,光学纯度ee值为98.5%。