625115-55-1
中文名称
利奥西呱
英文名称
Riociguat
CAS
625115-55-1
分子式
C20H19FN8O2
MDL 编号
MFCD19443708
分子量
422.416
MOL 文件
625115-55-1.mol
更新日期
2024/09/05 09:45:35
![625115-55-1 结构式](/CAS/GIF/625115-55-1.gif)
基本信息
中文别名
利奥西呱利奥西呱杂质D
氘代盐酸利莫那班
利奥西呱(API)
利奥西呱杂质(A-D)
磺达肝癸钠中间体I(A-8)
利奥西呱,BAY 63-2521
N-[4,6-二氨基-2-[1-[(2-氟苯基)甲基]-1H-吡唑并[3,4-B]吡啶-3-基]-5-嘧啶基]-N-甲基氨基甲酸甲酯
英文别名
RiociguatBay 63-2521
Bay63-2521,Riociguat
Riociguat (BAY 63-2521)
fondaparinux sodium intermediateA-8)
Methyl (4,6-diaMino-2-(1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl)pyriMidin-5-yl)(Methyl)carbaMate
[4,6-DiaMino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyriMidin-5-yl]MethylcarbaMic acid Methyl ester
Carbamic acid, (4,6-diamino-2-(1-((2-fluorophenyl)methyl)-1H-pyrazolo(3,4-B)pyridin-3-yl)-5-pyrimidinyl)methyl-, methyl ester
N-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methylcarbamic acid methyl ester
Carbamic acid, N-[4,6-diamino-2-[1-[(2-fluorophenyl)methyl]-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-N-methyl-, methyl ester
所属类别
原料药:抗高血压病药物理化学性质
熔点247-251°C (dec.)
沸点567.2±50.0 °C(Predicted)
密度1.51
储存条件Refrigerator
溶解度可溶于DMSO(略微加热)、甲醇(略微加热)
酸度系数(pKa)1.51±0.50(Predicted)
形态固体
颜色灰白色到橙色
常见问题列表
简介
利奥西呱(riociguat)是由德国拜耳医药研发的一种可溶性鸟苷酸环化酶激活剂,可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能,延长到达临床恶化的时间(PATENT研究),另外还可有效治疗CTEPH(CHEST研究)。
2013年10月8日,美国FDA批准利奥西呱用于治疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压(Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension)和肺动脉高压(Pulmonary Arterial Hypertension)。
目前,利奥西呱还未在国内上市,在美国由好医友药房(Haoeyou Pharmacy)上市销售,该药房是加州健康科技集团(California Healthcom Group)的下属公司,由于利奥西呱处于市场起步阶段,销售增长较慢。
药理作用
利奥西呱是一种重要的信号传导酶,可以被一氧化氮(NO)激活来催化三磷酸鸟苷(GTP)转化为第二信使环磷酸鸟苷(cGMP)。可溶性鸟苷酸环化酶是目前唯一已知的NO受体。NO-sGC-cGMP信号通路的损害被认为是引起心血管、肺、内皮、肾和肝脏疾病的发病原因。肺动脉高压患者NO合成不足,NO供体类药物虽然有效但半衰期短,riociguat可以直接激活sGC,也能稳定NO-sGC结合,从而上调第二信使cGMP。
临床评价
临床试验中,261例慢性血栓栓塞肺动脉高压(CTEPH)患者分成利奥西呱(riociguat)组和安慰剂组,以六分钟步行距离(6MWD)为主要临床终点,经过16周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加46米。443例PAH患者分成riociguat和安慰剂组,经过12周的治疗后,riociguat组比安慰剂组的平均6MWD增加36米。黑框警告提示该药有胚胎毒性,妊娠患者禁用。Adempas的获批基于2项全球性III期研究CHEST-1和PATENT-1, 其研究结果已于2013年7月25发表在《新英格兰医学杂志》上(2013;369:330-40; 2013;369:319-29)。汤姆森路透发布分析报告称,预计该药在2017年的销售将达到6.79亿美元,同时将对市面上来自瑞士Actelion公司的波生坦(bosentan,Tracleer)和吉利德(Gilead)的药物安贝生坦片(Letairis,ambrisentan)构成潜在的威胁。
合成方法
利奥西呱的合成关键是三个杂环的合成。化合物1和2直接关吡唑环得到3,3和4再关吡啶环得到5,5上的乙酯经氨气酰胺化后用三氟乙酸酐脱水得到氰基,后者甲醇钠和氯化铵处理得到脒6。脒6上的两个氮原子作为双亲核试剂,与化合物7中的两个氰基作为亲电试剂直接关嘧啶环得到8。8中嘧啶上5-位的氨基具有较强的亲核性,直接与氯甲酸甲酯反应后再甲基化,得到利奥西呱。![人工合成利奥西呱的化学反应路线图](/NewsImg/2015-10-23/2015102310215537527.jpg)
图1为人工合成利奥西呱的化学反应路线图。
专利情况
US7173037(有限期至2023年4月25日),US6743798(有效期至2019年7月16日)。生物活性
Riociguat (BAY 63-2521)是一种口服可溶性guanylate cyclase (GC)刺激剂,用于治疗肺动脉高血压。靶点
Target | Value |
guanylate cyclase |
体外研究
BAY 63-2521从0.1到100 μM浓度依赖性刺激重组sGC,通过NO-无关,但血红素-依赖性机制表现出2倍到73倍的作用。 Riociguat抑制洗涤血小板中血小板功能,而不影响全血中血小板功能,并且对心肌细胞的收缩和松弛没有直接作用。
体内研究
在长期治疗的缺氧小鼠和MTC-注射大鼠中,Riociguat (10 mg/kg/d, p.o.)部分逆转肺动脉高血压,右心室肥大和肺脉管系统的结构重构。