698387-09-6
中文名称
来那替尼
英文名称
Neratinib
CAS
698387-09-6
分子式
C30H29ClN6O3
MDL 编号
MFCD09752958
分子量
557.043
MOL 文件
698387-09-6.mol
更新日期
2024/09/04 15:18:38
![698387-09-6 结构式](/CAS/GIF/698387-09-6.gif)
基本信息
中文别名
来那替尼诺拉替尼
来那替尼杂质E
来那替尼-中间体3
来那替尼杂质(A-D)
来那替尼、HKI-272
来那替尼 NERATINIB
(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
来那替尼,(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺
英文别名
PB-272neratinib
PF-0528767
WAY-179272
Unii-jjh94R3pwb
PB272(neratinib)
Neratinib, >=99%
HKI-272 Neratinib
Neratinib(HKI-272)
(E)-N-(4-(3-Chloro-4-(pyridin-2-yLmethoxy)phenylamino)-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl)-4-(dimet
所属类别
原料药:替尼类抗肿瘤药物理化学性质
熔点185-187°C
沸点757.0±60.0 °C(Predicted)
密度1.33
储存条件Refrigerator
溶解度Chloroform (Slightly), DMSO (Slightly, Heated, Sonicated), Methanol (Slightly, Heated, Sonicated)
溶解度氯仿(微溶)、DMSO(微溶、加热、超声处理)、甲醇(微溶、加热)
酸度系数(pKa)12.37±0.43(Predicted)
形态灰白色固体。
颜色淡黄色至黄色
常见问题列表
抗癌新药
来那替尼是由美国Wyeth公司研发的不可逆表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂。是继拉帕替尼之后针对HER2和HER1多靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂,是一种不可逆的泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂。能选择性抑制EGFR家族中HER-1和HER-2(IC50分别为92nmol/L和59nmol/L)。临床研究表明,它对非小细胞肺癌、结肠癌、乳腺癌均有明显治疗效果。Ⅱ期临床试验表明,来那替尼对事先经或未经曲妥珠单抗治疗的HER-2阳性乳腺癌晚期患者均具有良好疗效及耐受性。
2014年9月完成乳腺癌Ⅲ期临床研究。数据表明,治疗早期HER-2阳性乳腺癌,来那替尼疗效优于罗氏的赫赛汀(Herceptin)。
简介
来那替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂。2017年7月17日,FDA批准其用于早期HER2阳性乳腺癌的延长性辅助治疗(extendedadjuvanttherapy)。对于该类型的癌症,来那替尼是第一个延长性辅助治疗药物。
合成
以3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)-苯胺(2)和N-(4-氯-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-乙酰胺(3)为原料,经亲核取代反应生成N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]乙酰胺(4),4在盐酸作用下脱保护,然后在碳酸钾的甲醇溶液中析出游离碱制得3-氰基-6-氨基-4-[3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺基]-7-乙氧基喹啉(5),5与由反式-4-二甲胺基巴豆酸盐酸盐(6)经Vilsmeier反应制备的酰氯缩合,制得来那替尼(1)。![来那替尼的合成路线](/NewsImg/2015-10-20/20151020105443101391.jpg)
图1为来那替尼的合成路线
副作用
为腹泻、恶心、呕吐和疲劳。有关来那替尼的抗癌新药、合成、副作用是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。(2015-10-23)
生物活性
Neratinib (HKI-272)是一种高度选择性的HER2和EGFR抑制剂,在无细胞试验中IC50分别为59 nM 和 92 nM;微弱抑制KDR和Src,对Akt,CDK1/2/4,IKK-2,MK-2,PDK1,c-Raf和c-Met没有显著的抑制作用。Phase 3。靶点
Target | Value |
HER2
(Cell-free assay) | 59 nM |
EGFR
(Cell-free assay) | 92 nM |
KDR
(Cell-free assay) | 800 nM |
Src
(Cell-free assay) | 1.4 μM |
体外研究
Neratinib微弱抑制酪氨酸激酶KDR 和Src,IC50分别为0.8 μM 和 1.4 μM,与 HER-2相比,活性分别弱14和24倍。Neratinib 作用于其他丝-苏氨酸激酶如Akt, cyclin D1/cdk4, cyclin E/cdk2, cyclin B1/cdk1, IKK-2, MK-2, PDK1, c-Raf, 和Tpl-2,以及酪氨酸激酶c-Met没有活性。Neratinib选择性抑制转染 HER-2 (3T3/neu)的3T3细胞增殖,也抑制两种其他 HER-2-过表达的SK-Br-3和 BT474 cells细胞增殖,IC50为 2-3 nM,与未转染的3T3细胞及 EGFR-和 HER-2阴性的MDA-MB-435 和 SW620细胞相比,效果高230倍以上。Neratinib也抑制EGFR-依赖的A431细胞增殖,IC50为81 nM。Neratinib 作用于BT474 细胞,降低HER-2受体自磷酸化, IC50 为5 nM,作用于A431细胞,降低EGF依赖的 EGFR磷酸化,IC50 为3 nM。Neratinib抑制 HER-2,导致下游MAPK和Akt通路受抑制,IC50为2 nM,比Trastuzumab更有效。Neratinib 作用于BT474细胞,抑制cyclin D1表达和 Rb-敏感性基因产物的磷酸化,IC50为9 nM,导致细胞周期停在G1-S期,最终降低细胞增殖。
体内研究
Neratinib每天按10, 20, 40, 和80 mg/kg剂量口服处理给药3T3/neu 移植瘤,显著抑制生长,分别抑制34%, 53%, 98%, 和 98%。Neratinib每天按40 mg/kg剂量处理,1小时内抑制 84% HER-2磷酸化,相应地,Neratinib 每天按5, 10, 和 40 mg/kg剂量处理BT474 移植瘤,抑制分别为70-82%, 67%, 和 93%。Neratinib也有效作用于SK-OV-3移植瘤,每天按 5 和 60 mg/kg剂量处理,抑制分别为 31% 和85% 。Neratinib作用于EGFR依赖性A431移植瘤比作用于HER-2-依赖性肿瘤效果弱, 每天按5 和 20 mg/kg剂量处理,抑制分别为32%和44%。Neratinib作用于表达低水平HER-2和EGFR的MCF-7和 MX-1移植瘤几乎没有活性, 每天按80 mg/kg剂量处理抑制只为28%,说明Neratinib 选择性作用于表达HER-2或EGFR的细胞。