1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪性质、用途与生产工艺
沃替西汀(vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药（Lundbeck）和日本武田制药（Takeda）联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。
2013年10月欧洲药品管理局(EMA)下属人用药物委员会(CHMP)建议沃替西汀用于治疗重症抑郁颁发欧洲上市许可，2014年1月正式投放欧洲市场。
重型抑郁症（MDD）的主要特征为心境改变及其他一系列的症状，对患者的工作能力、睡眠、学习、饮食及享受当下的快乐产生困扰。抑郁症状可在一生中多次复发，但部分患者也可能仅经历一次。
沃替西汀主要通过增加中枢神经系统(CNS)的五羟色胺(5-HT)浓度发挥抗抑郁作用，与其他选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIS)或五羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIS)相比，沃替西汀对去甲肾上腺素和多巴胺能神经元几乎没有影响。多项临床试验表明沃替西汀对于治疗MDD有较好的有效性、安全性和耐受性。
图1为沃替西汀结构式。
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沃替西汀是小分子哌嗪类硫化物，世界卫生组织将其归为抗抑郁剂(N06A)，欧洲制药市场研究协会(EPhMRA)药物分类系统将其归为催眠/镇静药物(N5B)、抗抑郁剂和情感稳定剂(N6A)。目前认为抑郁症的发生主要与5-HT 功能活动降低有关，同时去甲肾上腺素(NE) 和多巴胺(DA)的功能活动降低也被认为与抑郁发作有关。
沃替西汀为强效五羟色胺再摄取抑制剂，在人体内与5-HT转运体(serotonin trans-porter，SERT)有很高的亲和力(Ki=1.6 nmol·L－1)，而对去甲肾上腺素转运体(Ki=113nmol·L-1)和多巴胺转运体(Ki=1000nmol·L－1)几乎没有亲和力。同时沃替西汀也是5-HT1A受体激动剂，5-HT1B受体部分激动剂，5-HT1D，5-HT3和5-HT7受体拮抗剂以及5-HT摄取抑制剂。动物研究显示在大鼠体内沃替西汀通过对以上受体的共同作用，增加与抑郁发作有关大脑区域———海马腹侧、前额叶皮质细胞外的五羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱和组胺的水平，同时调节γ-GABA(γ-aminobutyric acid)和谷氨酸能神经元的功能，从而发挥抗抑郁作用。
沃替西汀相对分子质量较小，血浆蛋白结合率为98%，并与血浆药物浓度无关。其在细胞外广泛分布，表观分布容积约2600 L。每日口服2.5 ～60mg，表现为与给药剂量成比例的线性药物代谢动力学特点。生物利用度为75%，一般在服药2周内达稳态血药浓度。Cmax为7～11 h。沃替西汀主要通过氧化和葡萄糖醛酸反应进行代谢。单次口服放射性同位素标记的沃替西汀后，约59% 通过尿液排泄，约26%通过粪便排泄。给药48h后尿中几乎没有原形的沃替西汀。其在体内完全代谢需要约66 h，其中氧化反应主要通过细胞色素P450 酶(CYP)完成，涉及的CYP 包括CYP3A4/5，CYP2C19，CYP2C9，CYP2A6，CYP2C8，CYP2B6 和CYP2D6，其中CYP2D6 是催化产生主要的沃替西汀羧基酸代谢物的关键酶，CYP2D6 慢代谢者血浆中沃替西汀的药物浓度是CYP2D6 快代谢者血浆中的2倍。
（1）在以健康志愿者作为受试对象的不同试验研究中，沃替西汀分别与CYP2D6抑制剂安非他酮(bupropion)，CYP2C9/CYP2C19/CYP3A 抑制剂氟康唑(fluconazole)或CYP3A/渗透性糖蛋白(p-gp) 抑制剂酮康唑(ketoconazole) 共同给药，沃替西汀生物利用度会增加，因此当沃替西汀与强CYP2D6抑制剂(如安非他酮、氟西汀、帕罗西汀、奎尼丁) 合用时，其剂量应减半。
（2）沃替西汀与强CYP诱导剂(利福平)合用，其生物利用度会减少，因此当沃替西汀与利福平或其他强CYP诱导剂(如卡马西平，苯妥英钠)合用时，应该增加其给药剂量，但最大给药剂量不应高于正常剂量的3倍。
（3）另外，使用5-HT类药物本身就是引起异常出血的风险因素，因此当沃替西汀与阿司匹林、非甾体抗炎药或其他影响凝血的药物合用时，也应密切关注患者的异常出血情况。
（4）基于沃替西汀的作用机制和潜在的五羟色胺毒性作用，故当它与影响5-HT 能神经递质系统的其他药物(如SSＲIs，SNＲIs，曲坦类药物，丁螺环酮，曲马多和色氨酸产物等) 共同使用时，可能会发生5-HT 综合征。因此当沃替西汀与该类药物合用时需密切注意是否有发生5-HT 综合征的风险。一旦发生5-HT综合征应立即停止使用所有该类药物。
（5）与以上原因相似，单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)禁止与沃替西汀同时使用，在沃替西汀停药21d内不能使用MAOIs或者在MAOIs停药后14d内不能使用沃替西汀。因为两者合用会增加患者发生5-HT综合征的风险。
①2,4-二甲基-1-碘苯与2-溴苯硫酚、哌嗪在双(二亚芐基丙酮)钯、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀。
②2,4-二甲基苯硫酚、2-溴碘苯和哌嗪(1-BOC-哌嗪) 在双(二亚芐基丙酮)钯和1，1'-联萘-2，2'-双二苯膦、叔丁醇钠催化下“一锅煮”制得沃替西汀。
图1为人工合成沃替西汀化学反应路线图。
1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪
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