环丙贝特性质、用途与生产工艺
环丙贝特(ciprofibrate)是苯氧乙酸类降血脂药,化学名为2-[ 4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸,又称氯环丙妥明,与吉非罗齐相同,是一种新型的降脂药。可竞争性的抑制HMG-CoA还原酶,使胆固醇合成减少;增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目,使肝细胞清除低密度脂蛋白胆固醇增加;增加蛋白酶活性,使极低密度脂蛋白清除增加;降低血液黏度、抗凝、抗血小板聚集,增加纤溶酶作用,改善微循环。
对正常人,非家族性和家族性高脂血症者都有降脂作用,可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和载脂蛋白B,对高密度脂蛋白和载脂蛋白A1有升高作用,可作为第一线降脂药,也可作为其他降脂药治疗失败时的替代药。疗程越长,原血脂水平越高者治疗效果越佳。可清除血管壁上的腱性和血管性黄瘤,使冠心病危险因素减少。对血脂轻度增高者宜在其他药物治疗欠佳时选用本品。
本品作用类似氯贝丁酯,降血脂作用较非诺贝特强,竞争性抑制HMG-CoA还原酶,使胆固醇合成减少;增加肝细胞表面LDL受体数目,使肝细胞清除LDL-C的能力增加;增加脂蛋白酶活性,使VLDL的清除率升高;降低血液黏度,增加纤溶酶活性,改善微循环。可降低低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白,升高高密度脂蛋白。此外,尚有抗血小板聚集和溶解纤维蛋白作用。
方法1:以廉价的苯乙烯为起始原料,经成环、Friedel-Crafts 酰化后生成酮类化合物4,采用马来酸酐、乙酸酐和体积分数为30%的过氧化氢混和原位生成过氧酸,再与化合物4作用发生Baeyer-Villiger重排生成酚酯(5),大大提高了操作的安全性。由于α-溴代异丁酸酯较昂贵,为降低合成成本,将化合物6 在碱性条件下与丙酮和氯仿作用,发生Bargellini反应,得环丙贝特,具体反应过程如下:
![合成方法1](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2017-11-08/201711810242324755.jpg)
方法2:对羟基苯甲醛(I)与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应,得到对羟基苯乙烯(II)、对羟基苯乙烯(II)在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物(III)、醚化产物(III)与氯仿在碱性条件下,在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物(IV)、环化产物(IV)在碱溶液中醇解、酸化,经重结晶得到环丙贝特(V);本发明的方法合成步骤短,工业化操作简单方便,条件温和易控,几乎没有发生爆炸等事故的可能,操作安全,后处理方便,工艺稳定,易于规模化工业化生产,且整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂,成本低廉,环境友好,并且收率提高了15%以上,具体反应过程如下:
![合成方法2](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2017-11-08/20171181025918952.jpg)
方法3:利用对羟基苯乙烯为原料,经过Bargellini,成环反应两步制备环丙贝特。该方法与传统方法相比具有反应步数少、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和总收率更高的优点,是一种全新工业化合成环丙贝特的方法,具体反应过程如下:
口服吸收好,2h达峰值。t1/2为17h。主要经肾排泄,肾功能正常者长期服用无蓄积现象。
用于治疗成人内源性高胆固醇血症及高甘油三酯血症,可单用或与其他药物合用。对于饮食疗法疗效不佳、血中胆固醇水平高或有出现并发症危险的患者效果更为明显。
胶囊剂:100mg。
成人,每次100mg,一天1次。中度肾功能损伤的患者,每次100mg,隔日给药。
不良反应较少,长期应用可有食欲减退,恶心,胃部不适,头痛,头昏,眩晕,疲劳,皮肤反应,脱发,阳痿,贫血,白细胞减少症,肌肉毒性,血小板减少。
1. 与抗凝药合用可增强抗凝血作用,应减少抗凝血药1/3剂量,注意检查凝血酶原。
2. 与哌克昔林、单胺氧化酶抑制剂等有肝毒性药物合用,可增加或加重肝毒性,不应合用。
3. 可与烟酸衍生物及降胆固醇树脂合用,可与考来替泊合用,增加疗效、降低副作用
1. 肾功损伤者慎用。
2. 若出现可疑的肌肉毒性或肌酸磷酸激酶浓度明显升高则停止用药。
3. 对血脂轻微升高者,可先用作用轻微、副作用小的药物治疗,疗效欠佳时始用本药。
4. 用药前先查肝功能,然后2周复查1次,如发现转氨酶升高,立即停药。
严重肝肾功能损伤、低白蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、胆囊疾病患者禁用。
妊娠、哺乳期妇女禁用。
儿童长期用药的安全性尚未确定,仅限于脂代谢严重紊乱及对本品疗效明显的儿童。
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化学性质
从己烷中得到淡奶油色固体,熔点114-116℃。
用途
降血脂药,还有抗血小板聚集和溶纤维蛋白的作用。在饮食疗法效果不明显,特别是血中胆固醇仍处于高水平或有出现并发症的危险时,单用或和其它药物合用治疗成人内源性高胆固醇及高甘油三酯血症。
生产方法
在0℃将8g(0.0356mo1)4-(2,2-二氯环丙基)苯酚、11.2g(0.28mol)固体氢氧化钠、11g氯仿和350ml丙酮的混合。移去冷浴,搅拌片刻后,再在蒸汽浴上加热至回流。搅拌回流3h后,真空浓缩。剩余液用稀碳酸氢钠水溶液和乙醚进行分配。碳酸氢钠溶液用浓盐酸酸化后,用乙醚提取。提取液用无水硫酸钠干燥,浓缩。黄色的油状剩余液(9.5g)用己烷重结晶2次,得6.0g淡奶油色的环丙贝特固体,熔点114-116℃。
环丙贝特
上下游产品信息
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