细胞因子性质、用途与生产工艺
细胞因子是一类免疫蛋白，可进行体液调节，在正常或者病理条件下，以纳摩尔或皮摩尔的浓度调节单个细胞和组织的功能性活动。细胞因子家族主要由分子量为8-30 kDa的小的水溶性蛋白和糖蛋白组成。这些蛋白由免疫细胞分泌，包括：白细胞介素（interleukin,IL），干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumornecrosis factor,TNF）、转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-β）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统(immune system)中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。
1. 均为低分子量(＜60kD＝的多肽或糖蛋白。多以单体形式存在，少数如IL-5、IL-12、M-CSF等为二聚体，TNF-α为三聚体。
2. 大多是细胞受抗原或丝裂原等刺激活化后产生，以自分泌(autocrine)指分泌细胞是靶细胞自身或同类细胞，或旁分泌(paracrine)指分泌细胞与靶细胞属不同类细胞，使细胞因子在局部发挥短暂作用。
3. 一种细胞因子可由多种细胞产生，同一种细胞可产生多种细胞因子。
4. 需通过与靶细胞表面相应受体结合后发挥其生物学效应。
5. 具有高效性、多效性和网络性。微量浓度(pg/ml或10-10 ~10-12mol/L)即可产生效应。一种细胞因子可作用于多种细胞发挥多种生物学效应，多种细胞因子也可有相同或相似的生物学活性。细胞因子相互诱生、相互调节、相互间的叠加、协同或拮抗作用，构成复杂的细9胞因子网络(cytokine network)。
1.介导自然免疫、参与抗肿瘤和抗感染 如IFN，TNF等有抑制病毒增殖和瘤细胞分裂增生的作用。IFN、IL-2/LAK，TNF已用于治疗某些肿瘤。
2.调节T、B细胞活化、生长和分化，介导细胞免疫和体液免疫 IL-2、IL-1、IFNγ主要起上调细胞免疫作用，IL-4起下调细胞免疫作用。上调体液免疫的细胞因子主要为IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13。
3.刺激造血生成 刺激骨髓祖细胞生长和分化为各种成熟血细胞的细胞因子有IL-3、GM-CSF、M-CSF、G-CSF、S-CSF、EPO、TPO。IL-7可促进原B细胞和前B细胞的生长与分化以及胸腺中不成熟T细胞的生长与分化。
4.在炎症、感染和内毒素血症中的作用 参与炎症反应的细胞因子有IFNγ、GM-CSF、TNF、IL-5等，IL-1、IL-6、TNF为内源性致热原。IL-8为粒细胞趋化因子，吸引中性粒细胞浸润。胞内菌、真菌、某些有包膜病毒、原虫感染时， TH1细胞产生的IFNγ、TNF常升高、活化MΦ引起迟发型超敏反应炎症。瘤型麻风、中毒性细菌感染、无包膜病毒、蠕虫病感染时，TH2细胞产生的IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13等介导体液免疫效应为主。在严重的细菌感染引起的内毒素血症和内毒素休克中，TNF、IL-1、IL-6、IFNγ等常明显升高。TNF是细菌感染引起组织损伤、发热、休克、恶液质的重要介质。
5.在超敏反应和自身免疫病中的作用 IL-4诱导IgE的产生，IL-5刺激嗜酸性粒细胞成熟，IL-3、IL-4、IL-10促进肥大细胞增殖；IFNγ抑制IL-4诱生IgE作用，二者调节IgE生成和FcεR的表达，参与Ⅰ型变态反应。TNF、IL-1、IL-6、IFNγ等参与某些自身免疫病的发生和发展。
(一)根据产生细胞因子的细胞种类不同分类
1.淋巴因子(lymphokine) 于命名，主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、b淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。
2.单核因子(monokine) 主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。
3.非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子 主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。
(二)根据细胞因子主要的功能不同分类
1.白细胞介素(interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，目前已报道有三十余种(IL-1-IL-35)。
2.集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G(粒细胞)-CSF、M(巨噬细胞)-CSF、GM(粒细胞、巨噬细胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。
3.干扰素(interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。
4.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素(lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素(cachectin)。
5.转化生长因子-β家族(transforming growth factor-β family, TGF-β family) 由多种细胞产生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)等。
6.生长因子(growth factor,GF)如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等。
7.趋化因子家族(chemokinefamily) 包括两个亚族：(1)C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤细胞生长刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF-4)、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎症蛋白10(IP-10)、ENA-78;(2)C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I-309。
细胞因子生物作用的发挥是通过激活其相应受体，导致细胞的增殖与分化或分泌某种蛋白质。CKR也起免疫调节作用，当 CKR表达异常或亲和性增强或受体表达有缺陷，均可导致一些疾病的发生。
除细胞膜上有CKR外，在体液中自然存在某些可溶性细胞因子受体(sCKR)，如sIL-1R、sIL-2R、sIL-6R、sTNFR等。其产生有二种方式：膜受体脱落型与分泌型，以前者较多。大多数可溶性受体常为相应受体的抑制物，有干扰和中和相应细胞因子的作用，如sTNFR、sIL-2R等，但也有少数例外。正常人血清或尿中sCK-R量低，但患某些疾病时可增高，与病情严重程度密切相关。如HTLV-1型病毒所致的T细胞白血病，艾滋病，活动期SLE，肝炎以及器官移植发生排斥反应和GVHR时，血清中sIL-2R均有明显升高。因此测定患者血清中可溶性CKR对某些疾病的辅助诊断、病情观察和预后判断具有一定的意义。
(一)生物学活性检测法
常用细胞增殖法(IL-1、IL-2)，集落形成法(CSFs)，直接杀伤靶细胞法(TNF)和病毒所致的细胞病变抑制法(IFNs)等。此法优点为敏感性高，但操作较繁琐。
(二)免疫学检测法
选择具有特异的单克隆抗体，用双抗体夹心ELISA法或RIA法检测细胞因子或其受体。此法操作较简便，但敏感性较低。
(三)分子生物学方法
常用核酸探针技术，用同位素(或非同位素)标记的cDNA探针，用斑点杂交法、Southern或Northern印迹杂交法或聚合酶链(式)反应(polymerase chain reaction，PCR)检测细胞内细胞因子DNA或mRNA。此法操作较繁，但特异性、敏感性较高。
细胞因子及其受体的测定在临床上可作为疾病诊断、病情和疗效观察、预后判断的指标。
细胞因子和生长因子的区别如下：
（1）细胞因子是机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能。细胞因子包括淋巴细胞产生的淋巴因子和单核巨噬细胞产生的单核因子等。根据功能可分为五类：白细胞介素（IL），干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子（GF）等。
（2）生长因子（GF）是一类可调节、促进细胞生长的细胞因子，主要包括转化生长因子-β（TGF-β）、表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、神经生长因子（NGF）、血小板衍生的生长因子（PDGF）、肝细胞生长因子（HGF）。
许多未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用。如IL-2是T细胞的生长因子，TNF是成纤维细胞的生长因子。某些生长因子在一定条件下可表现出对免疫应答的抑制效应，如TGF-β可抑制Tc细胞的成熟和巨噬细胞的激活。
目前发现并正式命名的细胞因子有数十种，每种细胞均有其独特的、起主要作用的生物学活性。尽管种类繁多、产生细胞和作用细胞多样、生物学活性广泛、发挥作用的机制不同，但众多的细胞因子具有以下共同的特性：
1．天然细胞因子是由细胞产生的 正常的静息或休止（resting）状态的细胞必须经过激活后才能合成和分泌细胞因子。通常是由抗原、丝裂原或其它刺激物激活免疫细胞和相关细胞，6～8小时后细胞培养上清中即可检测出细胞因子，于24～72小时期间细胞因子水平最高。但是有些细胞株不需外源刺激就可以自发地分泌某些细胞因子。
2．细胞因子的产生和作用具有多向性(pleiotropism)即单一刺激如抗原、丝裂原、病毒感染等可使同一种细胞分泌多种细胞因子，而一种细胞因子由多种不同类型的细胞产生可作用于多种不同类型的靶细胞。
3．细胞因子的合成和分泌过程是一种自我调控的过程通常情况下，细胞因子极少储存，即不以前体形式贮存在细胞内，而是经过适当刺激后迅速合成，一旦合面后便分泌至细胞外以发挥生物学作用，刺激消失后合成亦较快地停止并被迅速降解。
4．为低分子量的分泌型蛋白质常被糖基化。分子量大小不等，大多数为15～30kD，小者仅8～10kD，一般不超过80kD。
5．细胞因子需与靶细胞上的高亲和力受体特异结合后才发挥生物学效应。
6．生物学效应极强 细胞因子在pM(10-12M)水平就能发挥显著的生物学效应。这与细胞因子与靶细胞表面特异性受体之间亲和力极高有关，其解离常数在10-12～10-10M之间。
7．单一细胞因子可具有多种生物学活性，但多种细胞因子也常具有某些相同或相似的生物学活性。
8．主要参与免疫反应和炎症反应影响反应的强度和持续时间的长短。涉及到感染免疫、肿瘤免疫(tumor immunity)、自身免疫、移植免疫等诸多方面。
9．以非特异性方式发挥生物学作用且不受MHC限制。
10．某种细胞因子对靶细胞作用的强弱取决于细胞因子的局部浓度，靶细胞本身的类型（即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。
11. 天然细胞因子大多是在近距离发挥局部作用 大多是通过自分泌方式（autocrine,即作用于自身产生细胞）和旁分泌方式（paracrine,即作用于邻近的靶细胞）短暂性地产生并在局部发挥作用。
12．细胞因子的作用并不是孤立存在的，它们之间通过合成分泌的相互调节，受体表达的相互调控、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（addidveeffect）也可以取得协同效应（synergy），甚至取得两种细胞因子单用时所不具有的新的独特的效应。
细胞因子
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