N-Boc-4-羟基哌啶的合成及其应用

简介

经过多年的探索，人们对N-Boc-4-羟基哌啶进行了深入的研究，N-Boc-4-羟基哌啶也已经在药物的合成领域体现出了巨大价值[1]。虽然人们已经可以通过多种途径对其进行合成，但仍存在一些问题，如化学合成法中步骤过多、收率与光学纯度不理想，手性拆分法中原料利用率低等，而生物转化法虽具有步骤简洁、原料转化率高、产品光学纯度好、制备过程环境友好等优点，近年来得到了迅速的发展，但距离工业化生产尚有一定距离，因此，仍需化学工作者们继续不懈努力。

图1 N-Boc-4-羟基哌啶的结构式。

合成

图2 N-Boc-4-羟基哌啶的合成路线[2-3]。

方法一：向4-羟基哌啶（2.0g，19.8mmol，1.0当量）的CH2Cl2（55mL）溶液中依次加入Boc2O（4.8g，21.8mmol，1.1当量）和Na2CO3（4.4g，41.52mmol，2.1当量）的H2O（70mL）溶液。将反应混合物搅拌72小时。分离相，用CH2Cl2萃取水相。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。最终制得白色固体N-Boc-4-羟基哌啶（4.3g，定量）。合成路线如图2所示。

方法二：将4.75克二碳酸二叔丁酯加入到2克4-羟基哌啶在4毫升水中的混合物和13.8毫升2N氢氧化钠水溶液中。将反应介质在环境温度下搅拌2小时，然后加入50ml氯仿。分离两相，有机相用25%NH4OH水溶液洗涤，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发得到N-Boc-4-羟基哌啶，产率4g。合成路线如图2所示。

图3 N-Boc-4-羟基哌啶的合成路线[4]。

步骤1：在0°C下，向搅拌的哌啶-4-酮盐酸盐（13.0 g，84.62 mmol，1.0 eq）在1，4-二恶烷：水（4:1，130 ml）中的溶液中加入三乙胺（21.36 g，211.5 mmol，2.5 eq）和二碳酸二叔丁酯（27.67 g，126.9 mmol，1.5 eq）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明消耗了起始材料并观察到所需产物。减压蒸发反应混合物，用CH2Cl2（350ml）稀释，用水（2×50ml）洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。用1%甲醇：二氯甲烷作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱纯化粗残留物。所需产物（16.1g，95%产率）为白色固体。

步骤2：4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成：在0°C下向搅拌的4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯（步骤1）（13.0 g，65.32 mmol，1.0 eq）在甲醇（130 ml）中的溶液中加入硼氢化钠（0.741 g，19.59 mmol，0.3 eq）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明消耗了起始材料并观察到所需产物。减压蒸发反应混合物，用水（200ml）稀释并用CH2Cl2（2×200ml）萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。所需产物（13.0g）为白色固体N-Boc-4-羟基哌啶。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δppm 3.90-3.78（m，3H），3.07-2.97（m，2H），1.92-1.80（m，1H），1.52-1.40（m，11H）；ES MS：[M+Na]+224.1（100%）。合成路线如图3所示。

图4 N-Boc-4-羟基哌啶的合成路线[5]。

向0°C下搅拌的4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯（13.0 g，65.32 mmol，1.0 eq）在甲醇（130 ml）中的溶液中加入硼氢化钠（0.741 g，19.59 mmol，0.3 eq）。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC表明消耗了起始材料并观察到所需产物。减压蒸发反应混合物，用水（200ml）稀释并用CH2Cl2（2×200ml）萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。所需产物（13.0g）为白色固体N-Boc-4-羟基哌啶。1H NMR（300 MHz，CDCl3）：δppm 3.90-3.78（m，3H），3.07-2.97（m，2H），1.92-1.80（m，1H），1.52-1.40（m，11H）；ES MS：[M+Na]+224.1（100%）。合成路线如图4所示。

用途

N-Boc-4-羟基哌啶及其衍生物主要用于二肽基肽酶DPP抑制剂的合成。这些DPP抑制剂可以选择性与DPP可逆性结合而抑制该酶的活性，延缓胰高血糖素样肽GLP-1降解，增强GLP的活性，以葡萄糖依赖性的方式刺激胰岛素分泌，并降低循环中胰高血糖素水平，从而调节糖尿病2型患者的血糖水平[6]。

参考文献

[1] A. Tao, D. Li, P. Zhao, J. Xia, Composition for surface treatment of copper flexible connection, Changzhou Jitai Auto Parts Co., Ltd., Peop. Rep. China . 2020, p. 13pp.

[2] Z. Skok, M. Durcik, D. Gramec Skledar, M. Barancokova, L. Peterlin Masic, T. Tomasic, A. Zega, D. Kikelj, N. Zidar, J. Ilas, Discovery of new ATP-competitive inhibitors of human DNA topoisomerase IIα through screening of bacterial topoisomerase inhibitors, Bioorg. Chem. 102 (2020) 104049.

[3] R. Zamboni, R. Henning, X.A. Ji, T. Smith, T.J. Reddy, S. Claridge, Y. Leblanc, E. Akbariromani, Preparation of conjugate compounds for the degradation of RAF, Zamboni Chem Solutions Inc., Can. . 2020, p. 172pp.

[4] M.H. Ki, H.S. Kwon, Y.H. Lee, E. Song, Y.B. Park, K.H. Lee, H.M. Cho, S.K. Ahn, S.P. Hong, S.H. Kim, Preparation of adamantane derivatives as inhibitors of focal adhesion kinase, Samjin Pharmaceutical Co., Ltd., S. Korea; Incheon National University Research Business Foundation; Bamichem Co., Ltd. . 2021, p. 131pp.

[5] Y. Wei, Y. Tang, Y. Zhou, Y. Yang, Y. Cui, X. Wang, Y. Wang, Y. Liu, N. Liu, Q. Wang, C. Li, H. Ruan, H. Zhou, M. Wei, G. Yang, C. Yang, Discovery and Optimization of a Novel 2H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Derivative as a Potent Irreversible Pan-Fibroblast Growth Factor Receptor Inhibitor, J. Med. Chem. 64(13) (2021) 9078-9099.

[6] J. Zhou, S. Yarwood, P. Wang, U. Luchowska-Stanska, B. Van Basten, Selective non-cyclic nucleotide activators for the camp sensor EPAC1, The Board of Regents of the University of Texas System, USA; Heriot-Watt University . 2021, p. 125pp.