背景技术
4‑氰基哌啶是重要的医药和农药合成中间体,如新农药Oxathiapiprolin的合成 (Bioorg .Med .Chem .,2016 ,24 ,354‑361.),很多生物活性分子也以其作为必要的合成中间体,工业上及实验室研究都对该中间体有广泛的需求,因此对其合成研究具有重要意义。
目前,4‑氰基哌啶的合成方法基本局限于通过4‑哌啶酰胺脱水来合成。专利US5869663、US4284636、US2006084808A等以4‑哌啶酰胺为原料,分别在三氯氧磷、三氟乙酸酐、二氯亚砜等脱水剂存在下脱水,实现了4‑氰基哌啶的合成。专利CN104557356A以4‑哌啶甲酸与氨气为原料生成4‑哌啶酰胺,然后在五氧化二磷存在下脱水生成4‑氰基哌啶。
上述方法中,4‑哌啶酰胺的合成条件苛刻,价格较高,且所用的脱水剂腐蚀性强,对设备和后续环保要求高。因此,开发收率高、成本低、三废排放少的4‑氰基哌啶合成方法具有重要的经济和社会价值。
合成方法
由N‑苄基‑4‑氰基‑4‑哌啶甲酸乙酯制备4‑氰基哌啶
在一个盛有搅拌子的250mL的单口瓶中加入16.1g(58.8mmol)化合物1a,氯化钠固体3.44g(118mmol),80mL N ,N‑二甲基甲酰胺和2mL水,盖上塞子,将单口瓶放入160℃油浴中搅拌加热,反应12小时。反应用150mL饱和碳酸氢钠淬灭,然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相,有机相用无水硫酸钠干燥,用硅胶过滤,滤饼用50mL乙酸乙酯冲洗,滤液浓缩后的化合物2a。化合物2a无需进一步纯化,直接用于下一步反应。
在一个盛有搅拌子的500mL单口瓶中加入上述化合物2a,250mL甲醇,然后加入1.1g 10%Pd/C和8.1g 1,1,2‑三氯乙烷。三口瓶接氢气球,将反应瓶用氢气置换三次后,室温搅拌反应直到氢气不再吸收为止。反应后,将体系用硅藻土过滤,滤液浓缩至瓶中剩20mL液体,加入100mL乙醚,有大量白色固体析出。抽滤收集固体,用20mL乙醚洗涤,干燥,得化合物3。
将质量分数30%的NaOH溶液加入到上述化合物3中,至pH大于13,用甲苯萃取(100mL×3),甲苯层合并,用20g硫酸钠干燥 ,过滤,浓缩,所得油状物进行减压蒸馏,得终产品5.67g 4‑氰基哌啶(化合物4),收率88%。
参考文献
[1]中国农业大学. 一种4-氰基哌啶的合成方法:CN202210294378.1[P]. 2022-07-22.