介绍
N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶，英文名称为N-(5-Amino-2-methylphenyl)-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidineamine，它是药物伊马替尼的关键中间体。伊马替尼是由瑞士诺华公司率先研发的酪氨酸激素抑制剂类药物，用于治疗慢性骨髓瘤白血病和胃肠道间质细胞肿瘤。
图一 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶
合成
以往合成的缺点
该步反应目前大多文献报道的采用的是金属还原或催化加氢的方法，比较而言，金属还原会产生大量的废酸与废渣，随着环保法的出台和国家对环境治理力度的不断加大，用此方法的几乎无法用于规模工业生产；而传统釜式反应器的催化加氢的方法因使用和空气混合形成爆炸性混合物的氢气和在高温高压下反应、在生产中极易发生剧烈爆炸而产生重大安全事故，例如在欧洲专利中WO2013175357和印度2004CH01431中有关于该步骤反应的详细描写，二者分别以雷尼镍和钯碳作为反应的催化剂，在高于常压1MPa的情况下60℃下反应6小时以上，其中反应釜的体系在500L左右，釜内高压所需要的氢气给反应带来了很大的安全隐患。因而传统釜式催化加氢反应已经被列为“国家重点监管的危险化工工艺目录”，在工业化厂房防爆设计、在线安全监控、项目上马时的安全评价和环境评价等方面投入巨大，项目获批难度极大，项目获批上马后会受到国家监管部门的高频次严格监管，造成生产难度大，成本高。同时在传统釜式反应器中进行催化加氢中有非常明显的缺点，例如非均相之间传质效率低下导致反应需要在高温高压下进行、能耗较高，而长时间高温反应使会造成嘧啶环的部分还原脱氢，产品收率低、产品纯度低、催化剂回收套用次数低(一般在2-3次)等问题。
新合成方法
为了解决传统伊马替尼中间体合成反应中路线复杂、收率低纯度低、产生大量有害废物污染环境或环保治理成本过高、易发生剧烈爆炸产生危险、反应时间长造成嘧啶环的部分还原脱氢、催化剂回收套用次数低等问题，刘桂梅[1]提供了一种本质安全和绿色环保的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马替尼中间体胺化物)的催化加氢合成技术。
称取伊马替尼中间体硝化物200.0g加入2.0L的甲醇和2.5L的四氢呋喃中，加入10.0g的10％Pd/C，充分混合形成物料I；调节浆料泵的流速使物料I的流速为32.5g/min，调节H2气体流量计流速为350ml/min，反应温度为130℃，伊马替尼中间体硝化物与H2的摩尔比为1:3.5，反应的停留时间为38s，反应压力为1.0Mpa；收集从反应器出口流出的反应液，过滤除去钯碳，减压蒸馏除去有机溶剂，加入700ml的2-甲基四氢呋喃和二氯甲烷(1:1)中，搅拌溶解后向其中缓慢滴加入700ml的正己烷，滴加完毕析出大量黄色固体，20℃下保温搅拌2小时，过滤、洗涤，50℃真空干燥12小时，得N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶171.80g，收率95.2％，液相纯度98.5％。
图二 N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的合成
该方法存在有益之处：
1)反应收率高、纯度高：伊马替尼中间体硝化物的加氢还原是典型的气-液-固三相反应，常规高压釜中由于设备的局限使得三相之间接触面积十分有限，故该步反应的加氢还原通常需要在高温高压下进行，反应时间长，杂质多，收率低，反应收率只有70～80％，纯度不超过98％；而本提案中所提高的连续流微通道反应器因其微结构的独特设计对气-液-固三相非均相有非常好的接触，无需在很高的压力下反应时间可以由24小时缩短到不足1分钟，大大降低了反应的能耗及工艺的经济成本，该步反应N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的收率由不到80％提高至95％以上，纯度由97％提高至99％以上。
2)经济性好，由于微通道或微反应进行N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶催化加氢反应中催化剂Pd/C用量减少和循环套用次数大幅增加(实验结果表明催化剂在循环8次使用后仍有很高的活性)，Pd/C成本降低；使用可回收的甲醇-二甲基四氢呋喃混合溶剂，大幅度提高了溶剂的回收利用率，使反应用溶剂成本降低。
参考文献
[1]刘桂梅,任吉秋,杨昆. 一种合成伊马替尼中间体的方法[P]. 黑龙江省：CN107089969B,2020-04-24.