2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备与应用

简述

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮又名二氟三唑苯乙酮(氟康唑中间体)，其化学式是C₁₀H₇F₂N₃O，分子量为223.18，常温常压下表现为白色至淡黄色粉末。

制备方法

方法一

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法包括如下步骤： Q1、在反应温度下，选择2-氯-2'4'-二氟苯乙酮为原料，与3-氯-1,2,4-三氮唑，在反应溶剂条件下反应，反应中，使用碳酸钾做碱引入到反应混合物中，反应温度为10～40℃，反应时间为5～7小时； Q2、2-(3-氯-1H-1,2,4-三唑-1-)-1-(2,4-二氟苯基)乙酮在醇溶剂中，氢气环境下，钯碳催化进行脱卤反应，得到最终的产物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，反应温度为40～75℃，反应时间为2～5小时； 所述Q1中，所述反应溶剂为无水四氢呋喃； 所述Q1中，所述2-氯-2'4'-二氟苯乙酮与3-氯-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1～2； 所述Q1中，所述碱的用量为1.5倍当量。

上述制备方法以2‑氯‑2'4'‑二氟苯乙酮为原料，与3‑氯‑1,2,4‑三氮唑反应得到2‑(3‑氯‑1H‑1,2,4‑三唑‑1‑)‑1‑(2,4‑二氟苯基)乙酮，再钯碳加氢脱卤得到最终产物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮，步骤简单，操作方便，经济成本低，适宜于工业化生产，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大[1]。

方法二

除上述方法，也可以间二氟苯为原料制备2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮。该方法的制备步骤如下：(1)将间二氟苯和无水三氯化铝投入反应容器中，搅拌下在10‑15℃滴加氯乙酰氯、滴完在40‑50℃保温反应5h，反应结束，水解，抽去水得到水洗物；(2)在水洗物中加入异丙醇，4‑氨基三氮唑，加热回流10h，反应结束降温至5℃以下出料过滤，过滤后干燥得到中间体缩合物。(3)中间体缩合物和稀盐酸投入反应容器中，控制温度在5‑10℃滴加亚硝酸钠水溶液，以淀粉‑碘化钾试纸确定终点，在15℃保温反应1h，10℃以下用液碱中和至pH7‑8过滤，鼓风干燥得产物2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮。在该制备方法中，4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑的4位上有氨基保护，没有4位异构体产生，脱除氨基基团后得到高纯产品，同时提高了反应收率[2]。

应用

2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮是制备伏立康唑消旋体的重要原料。该制备方法包括下述步骤：(1)2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮与4-(1-溴代乙基)-5-氟-6-氯嘧啶在锌粉，铅粉，碘存在条件下反应制得中间体；(2)在钯碳催化剂和加热条件下，以中间体或其盐为反应底物与甲酸铵在反应溶剂中发生反应，制得伏立康唑消旋体反应液。反应液过滤，收集滤液浓缩，加水，并调节溶液pH7-9，搅拌，过滤，收集滤饼，干燥，即得伏立康唑消旋体；(3)伏立康唑消旋体用樟脑磺酸拆分，制备得到伏立康唑。上述制备方法避免碱降解发生，减少杂质，同时该制备方法不用处理R,S/S,R1盐酸盐，可直接反应，同时后处理无需进行萃取等操作，具有操作简便，安全可控，重现性好，所得产品产率高，纯度高，成本低，适合工业化生产等优点[3]。

参考文献

[1]鲁光英,周跃辉.一种2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法:202010335499[P].

[2]叶荫,戴起福,叶锡培,等.一种2′4′‑二氟‑2‑[1‑(1H‑1,2,4‑三唑基)]苯乙酮的制备方法:CN201610597108.2[P].CN106397342A

[3]朱学东,孙建华,张建强,等.一种改进的伏立康唑消旋体制备方法:CN202011016898.3[P].CN112079819A.