BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成

2024/12/13 10:18:30 作者:电离式

介绍

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH是司美格鲁肽二肽侧链,它是司美格鲁肽化学合成过程中的一个重要中间体。化学式为C34H38N4O5。外观为白色固体。

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH.png

图一 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH

合成

步骤一:反应釜中依次加入32kg乙腈、化合物Ⅰ(6.5kg  ,16.35mol)、18kg纯化水(加水可以使反应初始体积变大一些,便于搅拌起来,初始体积小搅拌器够不到原料液面),搅拌下依次滴加碳酸钠水溶液(1 .82kg碳酸钠溶于16kg纯化水,17 .17mol)、二碳酸二叔丁酯(3.75kg,17.17mol),碳酸钠水溶液和二碳酸二叔丁酯的滴加时间均为0.5h左右,滴加完毕后30~35℃搅拌反应2小时,HPLC检测反应完毕后减压蒸馏出乙腈,浓缩残留物降温至25℃后加入100kg纯化水稀释,缓慢滴加2mol/L盐酸水溶液调体系pH至4~5,大量白色固体析出,搅拌析晶2~3小时,离心得化合物Ⅱ。50℃鼓风干燥12小时,收料7.07kg。收率86.9%,纯度97.6%。

步骤二:反应釜中加入56kg乙腈,搅拌降温至0~5℃,依次加入化合物Ⅱ(7 .0kg,14 .07mol)、化合物Ⅲ(2.60kg,16 .93mol)、N ,N‑二异丙基乙胺(4 .55kg,35 .21mol)、HBTU(6.4kg,16.88mol),控温0~5℃反应,HPLC检测反应完毕后向反应液中加入140kg纯化水,大量固体析出,搅拌析晶2小时,离心得白色固体,即为化合物Ⅳ。50℃鼓风干燥12小时,收料7.14kg。收率85.1%,纯度97.9%。

步骤三:反应釜中加入63kg四氢呋喃、化合物Ⅳ(7 .0kg,11 .73mol),升温至45℃后加入42kg纯化水(加水后反应釜中溶液会变浑浊,再加入氢氧化锂开始反应。原料溶于乙腈,产物溶于水,随着反应反应釜中溶液会变澄清,加水利于反应向正方向进行。),加入氢氧化锂一水合物(0.886kg,21.11mol),保温45~50℃搅拌反应,HPLC检测反应完毕后减压蒸馏除去四氢呋喃,釜内残留物加入200kg纯化水稀释,使用2mol/L盐酸水溶液调体系p H至4~5,大量白色固体析出,搅拌析晶8~10小时,离心得化合物Ⅴ。45~50℃鼓风干燥24小时,收料6.06kg。收率88.7%,纯度98.7%。

步骤四:反应釜中依次加入36kg冰乙酸、化合物Ⅴ(6.0kg,10.30mol),搅拌下升温至55~60℃,HPLC检测反应结束后加入100kg纯化水,降温至15‑20℃析晶,离心弃去滤饼,滤液减压浓缩至油状物,油状物使用18kg甲基叔丁基醚打浆后浓缩至无馏分流出,得油状物化合物Ⅵ(分子量为340.38)。纯度97.5%,直接下步反应(按照100%收率计算)。

步骤五:向全量化合物Ⅵ油状物中加入60kg二氯甲烷,搅拌溶解后,滴加二碳酸二叔丁酯(2.92kg,13.39mol),滴加时间约为1h,控温20~25℃搅拌反应,HPLC检测反应结束后减压浓缩除去二氯甲烷,加入甲基叔丁基醚/正己烷混合溶液50kg(V甲基叔丁基醚:V正己烷=1:1),室温搅拌析晶,离心,  40~45℃真空干燥6~8h得3.25kg白色固体即化合物Ⅶ,即BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH收率71.6%[1]。

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成.png

图二 BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的合成

下游产品

BOC-L-HIS(TRT)-AIB-OH的下游产品是司美格鲁肽(Semaglutide),由丹麦诺和诺德公司研发的一种GLP‑1类似物。注射剂于2017年在美国上市,2019年,FDA又批准口服剂型上市。该药不仅具有显著的降糖疗效,同时还具有明显的减肥功效,市场前景被广泛看好。司美格鲁肽的序列结构如下:H‑His‑Aib‑Glu‑Gly‑Thr‑Phe‑Thr‑Ser‑Asp‑Val‑Ser‑Ser‑Tyr‑Leu‑Glu‑Gly‑Gln‑Ala‑Lys(PEG‑PEG‑ γ ‑Glu‑Octadecanedioic Aicd)‑Glu‑Phe‑Lle‑Ala‑Trp‑Leu‑Val‑Arg‑Gly‑Arg‑Gly‑OH。

参考文献

[1]杜岭川,骆献丽,刘志康,等.一种司美格鲁肽二肽侧链Boc-His(Boc)-Aib-OH的合成方法[P].河南省:CN202311635431.0,2024-03-08.

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