背景及概述[1-2]
埃索美拉唑是一种质子泵抑制剂，埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的质子泵抑制作用减少胃酸分泌，奥美拉唑的R-异构体和S-异构体具有相似的药效学特性。埃索美拉唑为弱碱性药物，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和受刺激后的胃酸分泌均产生抑制。埃索美拉唑盐是通过埃索美拉唑成盐得到的，埃索美拉唑盐能够降低对机体的刺激性，并且在机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用，常见的埃索美拉唑盐主要有埃索美拉唑钠盐、埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）盐、埃索美拉唑镁盐。目前，埃索美拉唑盐主要通过埃索美拉唑成盐得到，因此，埃索美拉唑的制备方法不仅影响埃索美拉唑的纯度，而且影响埃索美拉唑盐的纯度。
制备[1-2]
方法1：艾美拉唑钾盐制备工艺：
步骤S1：将80.0g(0.36mol)4-甲氧基-3，5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐(化合物I)加入480mL二氯甲烷中，0.2g依地酸二钠溶于80mL水加入反应液中。
步骤S2：搅拌溶解后加入64.0g(0.356mol)2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑(式II)、2.0g(0.006mol，2％摩尔当量)四丁基溴化铵，氢氧化钠调节pH至10，搅拌至反应结束，分液，萃取，洗涤，干燥，浓缩，得式III化合物，按100％收率计算。氢氧化钠调节pH至10，具体的调节方式是：分段式调节PH值，在反应的前期采用10％的氢氧化钠进行微调；在反应的中期通过采用15％的氢氧化钠进行调整，使其PH达到8，每隔10分钟添加15％的氢氧化钠，这样的好处时调整更充分，更能观察调整的效果，使其PH达到9；在反应的后期通过采用20％的氢氧化进行调整，使其PH能够达到10，该调整的方式间断时添加，每隔20分钟添加一次氢氧化钠；通过分段式调整PH值，从而使得调整的PH值更加精准，更加节约氢氧化钠的用量，节约企业的生产成本。
步骤S3：117.0g(0.356mol)化合物III溶于500mL甲苯中，加热升温至50℃，加入0.8g水(0.046mol，13％摩尔当量)，44.0gD-酒石酸二乙酯(0.213mol，60％摩尔当量)，11.2g钛酸异丙酯(0.107mol，30％摩尔当量)，50℃搅拌50分钟。降温至25℃，加入10.8g三乙胺(0.107mol，30％摩尔当量)，滴加62.3g85％过氧化氢异丙苯(CHP)(0.349mol，98％摩尔当量)，控制温度在25℃。滴加完毕后搅拌1小时。600mL12.5％氨水淬灭反应，搅拌20分钟后静置分液，有机相用600mL12.5％氨水洗涤。合并氨水相，盐酸调节pH至8，500mL二氯甲烷萃取，水相用300mL二氯甲烷再萃取一次。有机相合并，用0.25％依地酸二钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥15小时以上。过滤得到化合物IV的二氯甲烷溶液100g；测水分含量0.20％；收率90％，纯度≥98.9％，手性纯度≥98.9％。
步骤4：通过艾美拉唑的二氯甲烷溶液制备埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）盐将60g的化合物IV的二氯甲烷溶液中加入10.0g50％氢氧化钾水溶液(70％摩尔当量)搅拌析出固体，搅拌反应15小时，过滤。固体用400mL乙醇重结晶，过滤，干燥得到28.0g埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）盐，收率46％，纯度≥99.1％，手性纯度≥99.1％。
方法2：(S)-5-甲氧基-2-[[4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钾(埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）)的制备
取乙醇100克倒入500毫升三口瓶中，加入氢氧化钾12.32克(220毫摩尔)，然后将2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑23.0克(130毫摩尔)投入上述氢氧化钾乙醇溶液中搅拌使其溶解，然后将24.0克(110毫摩尔)2-氯甲基-4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶盐酸盐加入反应液中，加完后，继续在40℃反应3小时，TLC确定反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇＝30∶1)，反应完毕后，滴加200克饮用水析晶过夜，然后过滤、水洗干燥即得具有式(I)结构的化合物33.7克。通过HPLC测得所述具有式(I)结构的化合物的纯度为99.8％。将化合物I33.7克(97.9毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入四氢呋喃170毫升，升温至60℃使其溶解，降温至25℃，加入单加氧酶5克，搅拌2小时，然后保持温度为25℃，将过氧化氢异丙苯17.9克(118毫摩尔)滴入反应液，滴完后，在25℃搅拌反应1小时，TLC确定反应终点(展开剂为V二氯甲烷：V甲醇＝30∶1)，反应完毕后，将反应液过滤，分离即得到具有式(II)结构的化合物31.6克。通过HPLC测得所述具有式(II)结构的化合物的纯度为98.8％。将得到的化合物II31.6克(87.8毫摩尔)投入500毫升三口瓶中，加入甲醇64毫升，搅拌使其溶解，然后在20℃下缓慢滴入25％甲醇钾的甲醇溶液36.9克(131.7毫摩尔)，滴完后，保温搅拌反应6小时，反应液减压浓缩得到埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）盐30.8克。通过HPLC测得所述埃索美拉唑钾(艾美拉唑钾盐）纯度为99.6％，ee值为99.9％。
主要参考资料
[1] CN201711360453.5一种埃索美拉唑的制备方法
[2] CN201810268546.3埃索美拉唑、埃索美拉唑盐及埃索美拉唑镁的制备方法