概述[1]
二氟比鲁卡胺是比卡鲁胺EP杂质A。比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物,能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺,可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功,1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌,它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高,是男性第二大致死的恶性肿瘤。比卡鲁胺由于其药效强,给药方便,副作用少,因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。
制备方法[1]
步骤1:
N- [4-氰基-3-(三氟甲基)苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基-丙酰胺(9a):在氮气氛下,在室温下,40分钟内,将苯硫酚(21.82g,198mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液滴加到含有60%氢化钠(9.33g,228mmol)的THF(94ml)溶液滴加到反应烧瓶中。将混合物在室温下搅拌1小时,然后加入N- [4-氰基-3-三氟甲基苯基] -2-甲基环氧乙烷酰胺(50g,185mmol)的THF(213ml)溶液。在室温下以逐滴方式滴加45分钟。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。通过TLC确定反应完成。反应完成后,将甲醇(3.8ml)滴加到反应混合物中。将反应混合物用乙酸水溶液(26.6ml乙酸在1000ml水中)酸化,并用己烷(2240ml)萃取。分离有机层并减压浓缩,得到残余物。当用己烷(188ml)处理该残余物时,出现固体,将其过滤并干燥,得到化合物(9a)。产量:70克。 N- [4-氰基-3-(三氟甲基)苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基 - 丙酰胺(9a),产量70g。 1H NMR:δ1.48(s,3H,-CH3); 3.68-3.97(m,2H,-CH2); 6.42(s,1H,-OH); 7.57-7.65(m,3H,Ar-H); 7.85-90(m,2H,Ar-H); 8.1(m,1H,Ar-H); 8.23-8.28(m,1H,Ar-H); 8.47(m,1H,Ar-H); 10.43(s,1H,-NH)。
步骤2:
N- [4-氰基-3-(三氟甲基)苯基] -3-(苯基)磺酰基-2-羟基-2-甲基 - 丙酰胺(10a):N-四[4-氰基-3-]的双-四氟乙酸溶液将(三氟甲基)苯基] -3- [苯硫基] -2-羟基-2-甲基-丙酰胺(9a)(50g,132mmol)的乙酸(358ml)溶液在室温下搅拌,向其中加入过硼酸钠四水合物(在室温下加入41g,266mmol)。然后将反应混合物在55-60℃加热6小时。通过TLC确定反应完成。将反应混合物冷却至室温,过滤形成的固体,用水洗涤并干燥。将该固体用乙酸乙酯 - 己烷重结晶,得到标题化合物(10a),为白色固体。产量:28克。 N- [4-氰基-3-(三氟甲基)苯基] -3-(苯基)磺酰基-2-羟基-2-甲基-丙酰胺(10a):Bical-desfluoro,产量28g。 Mp 175-178℃.C18H14F3N2O4S的ESI MS:计算值412.39;实测值:412.39。 (ES +)发现(M + Na)+ 435; (ES)实测值(M-1)411.1H NMR:δ1.42(s,3H,-CH3); 3.24-3.48(m,2H,-CH2); 6.30(s,1H,-OH); 7.11-7.33(m,5H,Ar-H); 8.05(m,1H,Ar-H); 8.22(m,1H,Ar-H); 8.47(m,1H,Ar-H); 10.51(s,1H,-NH)。 IR:νmax3466,3342,2966,2229,1699,1610,1581,1521, 1139,844cm-1。
主要参考资料
[1] Bhise N B , Sathe D G , Radhakrishanan T , et al. Synthesis of Potential Impurities of Bicalutamide[J]. Synthetic Communications, 2009, 39(9):1516-1526.