一般描述
一种细胞可渗透的香豆素邻羟基醛化合物,通过席夫碱的形成共价靶向IRE1 Lys907,以时间和剂量依赖性方式抑制IRE1 RNase活性(在基于FRET的RNA裂解试验中进行0、2、4、8、16分钟的药物预孵育,IC50分别为550、230、180、100和45 nM),可有效防止ER应激诱导的位点特异性mRNA剪接以及衣霉素(目录号654380)治疗后MEF培养物中RIDD(受调节的IRE1依赖性降解)mRNA降解(针对Xbp1剪接和Scara3降解,IC50分别为6.9和4.1 µM)。还证明可抑制大鼠AR42J肿瘤腺泡胰腺细胞中的ER能力扩展(有效浓度为32 µM)和淀粉酶分泌(IC50<2 µM) upon stress induction by Dexamethasone (Cat. No. 265005)治疗。结构分析表明,IRE1天然构象中水对Lys907的可及性降低,这说明了Lys907席夫碱形成的异常稳定性,并形成了4μ8C和STF083010(目录编号412510)选择性抑制IRE1 RNase的基础。尽管在没有ADP的情况下,4μ8C(而非STF083010)也显示出通过与IRE1 Lys599形成席夫碱来抑制IRE1自磷酸化,但细胞核苷酸阻止4μ8C靶向IRE1 Lys599并在细胞内抑制IRE1激酶活性。 一种细胞可渗透的香豆素邻羟基醛,通过席夫碱的形成共价靶向IRE1 Lys907,以时间和剂量依赖性方式抑制IRE1 RNase活性(在RNA裂解试验中进行0和16分钟的药物预孵育,IC50分别为550和45 nM),可有效防止ER应激诱导的位点特异性mRNA剪接以及衣霉素(目录号654380)治疗后MEF培养物中RIDD(受调节的IRE1依赖性降解)mRNA降解(针对Xbp1剪接和Scara3降解,IC50分别为6.9和4.1 µM)。与STF083010(目录编号412510)相比,在无细胞测定中,4μ8C还显示出在不存在ADP的情况下通过与IRE1 Lys599形成席夫碱来抑制IRE1自磷酸化,但是细胞核苷酸阻止4μ8C在细胞内靶向IRE1 Lys599。
其他说明
Cross, B.C.S., et al. 2012.Proc.Natl. acad.Sci. USA109, E869.
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