![桐晖药业产品介绍](/SupplyImg/2023-08-20/6382817085941025402848643.jpg)
![桐晖药业产品](/SupplyImg/2023-08-20/6382817047321143009836100.jpg)
![桐晖药业公司环境+实验室](/SupplyImg/2023-08-20/6382817107385676768931777.jpg)
2013年11月13日,美国食品药品管理局(FDA)批准了Imbruvica(Ibrutinib-依鲁替尼)可用于套细胞淋巴瘤(MCL)的治疗。MCL是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤,在美国所有非霍奇金淋巴瘤病例中大约占到6%。通常确诊为MCL时,癌细胞已扩散至淋巴结、骨髓和其它器官。
—————————————————————————
商品名:Imbruvica
通用名:Ibrutinib
中文名:依鲁替尼
审批分类:突破性药物+优先审评+加速批准+孤儿药
药企:Pharmacyclics/JanssenBiotechInc.
适应症:套细胞淋巴瘤(MCL)。
剂型规格:本品为胶囊剂,规格为140mg。推荐剂量为560mg/天。
依鲁替尼
作用机理:依鲁替尼是一种小分子BTK抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。BTK全称Bruton'styrosinekinase,在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号,介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明,依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。
临床试验:111例既往至少接受过一项治疗的患者经依鲁替尼治疗后,总应答率为65.8%(完全应答17.1%+部分应答48.6%),中位持续应答时间为17.5个月。
补充说明:依鲁替尼是经FDA突破性药物通道批准的第二个新药(第一个为obinutuzumab),同时还享有FDA的另外两项buff,以及上市后7年的行政保护。由于多个加速buff的加成,该药的临床试验显得很简陋,入组患者只有111例,临床终点是应答率而不是生存期。套细胞淋巴瘤是一种罕见非霍奇金淋巴瘤,之前FDA分别于2006年、2013年批准硼替佐米、来那度胺治疗该症。依鲁替尼是Johnson&Johnson从Pharmacyclics高价买入的重点品种,除了治疗套细胞淋巴瘤外,还用于慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞淋巴瘤。
药物基本信息
通用名: Ibrutinib
别名: CRA-032765、 PCI-32765
化 学 名 : 1-[(3R)-3-[4- 氨 基 -3-(4- 苯 氧 基 苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮
CAS 号: 936563-96-1
分子式: C25H24N6O2
相对分子质量: 440.50
本品为白色或类白色固体,易溶于二甲基亚砜,可溶于甲醇,不溶于水;分配系数( lgP)为 3.97( pH=7); 解离常数 ( pKa)为 74; 熔点为 149~158 ℃。
制剂处方包括依鲁替尼、甲基纤维素钠、硬脂酸镁、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠。
适应症:慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤。
剂型:胶囊
规格: 140 mg/粒
用法用量:口服, 1 次/d, 3 粒/次治疗慢性淋巴细胞白血病;口服, 1 次/d, 4 粒/次治疗套细胞淋巴瘤。
合成方法
美国 Pharmacyclics 公司的专利技术,以 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 1)为起始原料, DMF 为溶剂,在加热条件下,与 N-碘代琥珀酰亚胺反应制备得到 3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺( 2); K2CO3和二烷为反应溶剂,在微波和 180 ℃条件下,化合物 2 与适当取代的苯基硼酸进行钯介导的交叉偶联反应,形成中间体 1;在偶氮二甲酸二异丙酯和树脂结合的 pph3 条件下,中间体 1 通过 Mitsunobu反应与 N-Boc-3-羟基哌啶偶合,得到 Boc(叔丁氧羰基)保护的中间体 2;中间体 2 用盐酸去保护后,再与丙烯酰氯偶合,得到目标化合物。
作用机制
B 细胞抗原受体( BCR)的信号通路是众多肿瘤生长和播散的关键驱动者。 BTK 作为 BCR 信号肽不可或缺的参与者,对 B 淋巴细胞的形成、分化、信息传递和生存至关重要。 BTK 是 BCR 通道可识别的信号肽分子,当该信号肽分子穿过 B 淋巴细胞表面受体时, B 淋巴细胞实现转运、趋化性和黏附作用的必需通道被激活,这为 B 细胞恶性肿瘤的形成提供了便利。
依鲁替尼是一种小分子的 BTK 抑制剂,可与BTK 活性位点上的半胱氨酸残基( Cys-481)选择性地共价结合,不可逆地抑制 BTK 的活性,进而抑制 BCR 信号通路的激活,有效阻止肿瘤从 B 细胞迁移至适宜肿瘤生长的淋巴组织,减少 B 细胞恶性增殖并诱导细胞的凋亡,从而发挥治疗 CLL 和 MCL的作用。非临床研究表明依鲁替尼能够抑制恶性B 淋巴细胞在体内的增殖和存活。
药效学
Ponader 等的一项试验中,给 4 对淋巴瘤模型犬每日口服依鲁替尼胶囊 2.5~20 mg/kg,共 7 d,然后镜检被标记的单核细胞,结果发现依鲁替尼能够与外周血液及肿瘤组织中的 BTK 结合,肿瘤斑块都有不同程度的减少。
Ⅰ期临床试验结果表明,对于容易复发且不易治愈的 NHL 患者,依鲁替尼可与 BTK 形成不可逆结合,在服药后的 4 h 内不可逆结合率高达 95%以上,该结合对周围血细胞无显著影响。一项对 48位 CLL 患者每日 po 依鲁替尼 420 mg,治疗时间为15.6 个月的试验结果显示总体应答率为 58.3%,应答响应时间从 5.6~24.2 个月。在Ⅱ期临床试验中, 111 名 MCL 患者每日 po 依鲁替尼 560 mg,治疗时间为 8.3 个月,结果显示总体应答率高达 68%,完全应答率达到 21%,另有 47%的患者为部分应答,应答响应时间的中值为 17.5 个月。
药物相互作用
依鲁替尼主要通过 CYP3A 代谢,因而在与CYP3A 抑制剂或诱导剂同时服用时,其暴露量将会受到影响。酮康唑是 CYP3A 强抑制剂,能使依鲁替尼的最大血药浓度( Cmax)和 AUC 分别增加 29、24 倍;中度 CYP3A 抑制剂能使依鲁替尼的 Cmax 和AUC 分别增加 6、 9 倍。
利福平是强 CYP3A 诱导剂,能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/10;中度 CYP3A 诱导剂也能使依鲁替尼的暴露量降低为原来的 1/3。 这种暴露量的改变并不是希望的结果。因此,应避免依鲁替尼与中度或强 CYP3A 抑制剂及诱导剂同时服用,这种强抑制剂还包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、克拉霉素和泰利霉素,强诱导剂还包括卡马西平、利福平和苯妥英等。
不良反应
在Ⅱ期临床研究中, 51 名 CLL 患者每日口服依鲁替尼 420 mg,治疗时间为 21 个月,出现的不良反应大多数属于 1 或 2 级,约 20%的患者出现了腹泻、上呼吸道感染、乏力、咳嗽、关节痛、药疹、发热或轻微水肿等,出现 3 或 3 级以上血液病不良反应较少,包括血小板减少( 10%),嗜中性白细胞减少( 15%); 111 名 MCL 患者每日口服依鲁替尼 560 mg,治疗时间为 8.3 个月,出现的不良反应也大多属于 1 或 2 级,近 20%的患者出现了腹泻、乏力、恶心、轻微水肿、呼吸障碍、便秘、呕吐或食欲减退等,出现 3 或 3 级以上血液病不良反应同样较少,包括嗜中性粒细胞减少( 16%),血小板减少( 11%)和贫血( 10%)。
杂质、分离纯化业务介绍
桐晖药业公司成立20多年,提供原料/参比制剂的同时,拥有一个高水平的合成定制和分离纯化团队、提供高难度定制合成和分离纯化服务,建立了完善的杂质分离技术平台,可以快速的帮您得到所需的杂质纯品,特别擅长高难度的微量杂质标样制备,比如(万分之一等极低含量,溶解度差,稳定性差,分离度差,保留弱,发酵类药物杂质),可以提供合理的监测和控制方法,分离和纯化其过程中产生的微量未知杂质。帮您轻松解决杂质研究的难题。严格把控质量关,配套资质齐全,所有杂质均可提供COA。现除自有高端定制品牌TOREF外,也代理了包括中检所、BP、USP、EP、TLC 、LGC、TRC等品牌的销售,品类齐全,价格有竞争力。
专业分离纯化制备服务(高难度项目解决方案):
1、含量低
2、分离度差
3、稳定性差
4、溶解性差
5、保留弱
6、无紫外吸收
我们的优势:
1、专业团队,完善的平台,分离纯化技术成熟,经验丰富
2、药物研发和注册过程中所需的相关杂质的定制合成
3、药物研究多成分粗品,提供分离纯化和结构解析
4、擅长分离低含量,分离度差,无紫外吸收的成分
5、多种分离技术组合,周期短,成功率高,价格优
6、毫克级,克级,公斤级纯化、技术转让
7、提供完整的资料COA等相关检测数据满足申报要求
8、快速高效交付,品质高,售后服务质量好
成功案例对卡磺钠注射液多个杂质分离纯化,确定结构,帮助客户解决生产难题
![药物杂质光谱图 药物杂质光谱图](/SupplyImg/2023-08-20/6382817128970530441784837.jpg)
桐晖药业,基于核磁、色谱及其联用技术,在分离纯化、结构确证细分领域潜心钻研十余载,现为您提供技术专属性强、纯度高、重现性好、结构确证无误的专业解决方案,助力药品研发。
关键字: 依鲁替尼杂质18;依鲁替尼杂质18杂质;依鲁替尼杂质18对照品;依鲁替尼杂质18结构解析;依鲁替尼杂质18杂质分析;
广州市桐晖药业有限公司成立于1999年,国家GSP认证,主要经营中西药制剂及化学原料、医药化工原料和医药中间体等产品。桐晖拥有雄厚的经济实力,是一家集市场营销、学术推广、进出口、新产品研发、合作生产为一体的现代企业。
桐晖药业是行业中的进口药专家,积极快速引进国外战略性新产品,尤其是国内紧缺或空白的新产品,已与全球各大药企建立深入的合作关系,致力于将国际上最新、最好的产品引入中国市场,打造中国医药行业排头兵。
桐晖药业是世界新产品进出口的专业平台,在国际医药界享有很高的名望和美誉。它拥有一支专业的营销部、市场部和进口注册团队,具有专业的产品打造力,高度准确的终端占有力,打造同类产品中的优秀品