阿法替尼 新品

中文名称阿法替尼中文同义词BIBW2992,阿法替尼;(S)-N-(4-((3-氯-4-氟苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺;正反混合体,反式结构更稳定;阿法替尼马来酸盐;AFATINIB(BIBW2992)阿法替尼;阿法替尼(BIBW2992);BIBW2992双马来酸盐;阿法替尼(别名2992)英文名称Afatinib(BIBW2992)英文同义词Tovok;BIBW2992;N-[4-[(3-Chloro-4-fluorophenyl)amino]-7-[[(3S)-tetrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-(dimethylamino)-2-butenamide;Afatinb;(S)-N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((tetrahydrofuran-3-yl)oxy)quinazolin-6-yl)-4-(dim;Afatinib(cis-transisomerismtautomers);Afatinib(W.S);AFATINIB;BIBW2992;BIBW-2292CAS号439081-18-2分子式C24H25ClFN5O3分子量485.94EINECS号1308068-626-2相关类别医用原料;杂质对照品;医药类-原料药;医用原料;医药原料药;小分子抑制剂;抗肿瘤类药物及免疫抑制剂;小分子抑制剂，天然产物;抗肿瘤类;阿法替尼中间体;信号转导通路激酶抑制剂;API;原料药;医药中间体;医药原料;中间体;抗肿瘤;Inhibitors;小分子靶向原料药【仅供科研】;蛋白酪氨酸激酶;科研原药系列;化工中间体;医药、农药及染料中间体;化工原料;原料;日用化学品;化学试剂Mol文件439081-18-2.mol结构式阿法替尼性质沸点676.9±55.0°C(Predicted)密度1.380储存条件Storeat-20°C溶解度DMSO中≥24.3mg/mL；不溶于水；≥42.1mg/mL，乙醇溶液，超声波形态固体酸度系数(pKa)12.06±0.43(Predicted)颜色白色至米白色CAS数据库439081-18-2阿法替尼用途与合成方法简介阿法替尼是第一个获批的不可逆ErbB系列阻断剂。ErbB受体家族由4个成员组成：EGFR（ErbB1），HER2（ErbB2），ErbB3和ErbB4。ErbB家族成员与其他ErbB家族成员互通信号，异常的ErbB家族信号传导，是癌细胞生长和扩散的关键驱动因素。阿法替尼具有EGFR和HER2两个靶点，能够不可逆性地阻断因表皮生长因子受体(EGFR)的变异和人表皮受体2(HER2)酪氨酸激酶的过度表现而刺激细胞内部信息传导异常，永久关闭癌细胞赖以生存的信号传导通道，使癌细胞不能生长、繁殖，从而治疗癌症。用途阿法替尼是一种氨基巴豆酰氨基取代的喹唑啉衍生物，用于治疗呼吸道，肺，胃肠道，胆管和胆囊的癌症和疾病。药理作用阿法替尼(Afatinib)是德国勃林格殷格翰公司(BoehringerIngelheim)开发的第二代表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，通过和EGFR中第797位半胱氨酸的巯基发生麦克尔加成（Michaelreaction），不可逆地抑制该络氨酸激酶的活性。于2013年7月12日获得美国FDA批准的抗非小细胞肺癌新药，商品名为Gilotrif，该药为片剂，用于经由FDA批准的试剂盒证实肿瘤表皮生长因子受体（EGFR）19号外显子缺失或21号外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，该药对HEＲ2阳性的晚期乳腺癌患者也有效。BoehringerIngelheim制药公司已经申请了专利JP2004516283US2010010023WO2002050043等对该化合物进行了保护。肺癌是全球位居榜首的肿瘤杀手，男性肺癌的发生率高于女性，每年新发的肺癌患者人数达到一百六十万。但是肺癌并不仅仅是一种疾病，研究显示，肺癌包括许多种不同的类型，不同类型的肺癌需要给予特定的治疗方法。肺癌的一种特定亚型能够通过EGFR（ErbB受体家族成员）突变检测进行判断。这些患者也是在临床试验中能够从阿法替尼治疗中获益最多的人群。阿法替尼在美国获得的注册批准基于来自关键性的LUX-Lung3试验的数据，此项试验针对阿法替尼和培美曲塞/顺铂化疗方案进行了比较。来自LUX-Lung3试验的数据已经证实，接受阿法替尼作为一线治疗的患者在肿瘤重新开始生长之前的生存时间达到了一年（中位无进展生存期（PFS）为11.1个月），而接受培美曲塞/顺铂的患者则稍超过半年（PFS为6.9个月）。此外，伴有两种最常见的EGFR突变类型（Del19或L858R）的NSCLC患者在接受阿法替尼后的无进展生存期远远超过了一年（PFS为13.6个月），而对照组患者则稍超过半年（PFS为6.9个月）。此外，与接受标准化疗方案的患者相比，使用阿法替尼的患者的肺癌症状和生活质量也获得了改善。在阿法替尼治疗组中，与药物相关的最常见的3级不良事件是腹泻（14%）、皮疹（16%）和甲床炎症（甲沟炎）（11%）。在化疗组（培美曲塞/顺铂）中，最常见的与药物有关的AE是中性粒细胞减少症（15%）虚弱（13%）和白细胞减少（8%）。试验中观察到较低的与治疗相关性不良事件有关的停药发生率（阿法替尼治疗组的停药率为8%，化疗组的停药率为12%）。在阿法替尼治疗组中，仅有1%的患者由于药物相关性腹泻而停止用药。本信息由ChemicalBook的晓楠编辑整理。生物活性阿法替尼(Afatinib，BIBW2992)不可逆地抑制EGFR/HER2，包括EGFR(wt)，EGFR(L858R)，EGFR(L858R/T790M)和HER2，在无细胞试验中IC50分别为0.5nM，0.4nM，10nM和14nM；对耐Gefitinib的L858R-T790MEGFR突变体具有100多倍的活性。体外研究BIBW2992不可逆地抑制EGFR/HER2，在体外作用于野生型EGFR,L858R突变型EGFR,L858R/T790M双突变型EGFR，及HER2时IC50分别为0.5,0.4,10,14nM。在体外实验中，BIBW2992不管作用于野生型EGFR/HER2还是突变型EGFR/HER2都显示出强大的活力，与gefitinib作用于L858R突变型EGFR的活力差不多，但是要比gefitinib作用于L858R-T790M双突变型EGFR的活力大100倍。在体外，BIBW2992有效抑制所有实验类型细胞的EGFR/HER磷酸化作用。比如人类扁平上皮癌A431细胞系表达的野生型EGFR,鼠类NIH-3T3细胞转染的野生型HER2,以及乳腺癌BT-474细胞系和胃癌NCI-N87细胞系表达的内源性HER2。体内研究活体研究时按实验对象体重，每千克口服20mgBIBW2992持续25天，肿瘤产生明显的衰退现象，通过肿瘤切片的免疫组织化学染色观察发现，EGFR和AKT的磷酸化作用收到抑制。因此，正如lapatinib和neratinib,BIBW2992是次代酪氨酸激酶抑制剂，不可逆地抑制人类EGFR2（HER2）和EGFR激酶。BIBW2992不仅能和原代酪氨酸激酶如erlotinib和gefitinib一样有效抑制EGFR突变型，而且还能作用于抗erlotinib和gefinib的EGFR。