色瑞替尼原料药

色瑞替尼（LDK378）原料药
非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物 克唑替尼耐药 作用机制 适应症 合成方法 专利情况
中文名称:    色瑞替尼（LDK378）
中文同义词:    色瑞替尼;5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺;LDK378色瑞替尼;色瑞替尼(LDK378)
英文名称:    LDK378
英文同义词:    LDK378;5-Chloro-N2-[2-isopropoxy-5-Methyl-4-(4-piperidyl)phenyl]-N4-(2-isopropylsulfonylphenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;5-chloro-N2-(2-isopropoxy-5-Methyl-4-(piperidin-4-yl)phenyl)-N4-(2-(isopropylsulfonyl)phenyl)pyriMidine-2,4-diaMine;LDK378/LDK-378;5-Chloro-N4-[2-[(1-Methylethyl)sulfonyl]phenyl]-N2-[5-Methyl-2-(1-Methylethoxy)-4-(4-piperidinyl)phenyl]-2,4-pyriMidinediaMine;ceritinib;LDK378 Ceritinib;Ceritinib (LDK378)
CAS号:    1032900-25-6
分子式:    C28H36ClN5O3S
分子量:    558.13514
相关类别:    细胞信号通路抑制剂;原料药及其中间体;蛋白酪氨酸激酶;抗癌药;抗癌药-非小细胞肺癌;API;原料药
Mol文件:    1032900-25-6.mol
克唑替尼耐药    色瑞替尼（Certinib）这种新型的ALK抑制剂对晚期患者有高度活性。
克唑替尼耐药是ALK基因重排阳性的非小细胞肺癌患者治疗中的一个主要问题。这种耐药通常会发生于克唑替尼用药治疗的1年内。其中1/3患者的抗药性是由ALK酪氨酸激酶基因突变或ALK基因扩增引起。色瑞替尼是第二代口服ALK酪氨酸激酶抑制剂的一种，它并不是作用于MET原癌基因，而是抑制胰岛素样生长因子1受体。在临床前模型中，色瑞替尼抑制ALK的抗肿瘤效果是克唑替尼的20倍。
为了进一步评估色瑞替尼的安全性和疗效，研究者进行了一项剂量递增的I期试验以及扩大研究。共130例ALK基因重组的实体瘤患者参与，59例进行剂量递增性试验，另71例进行扩张性试验。色瑞替尼用药剂量为50mg/天，21天一周期，每6周重复一次。
试验中有122例非小细胞肺癌，83例(68%)曾接受过克唑替尼的治疗。色瑞替尼的耐受剂量为750mg/日，量限制性毒性效应包括腹泻，呕吐，脱水，转氨酶升高及血磷酸盐过少。最常见3或4级毒性反应是血清转氨酶水平上升、腹泻和脂肪酶水平上升。试验中4例间质性肺病、1例3级QT间期延长。8例(6%)因药物毒性反应中止治疗。在750mg/日剂量下，76例（62%）至少接受一次经药物剂量减少的调节。总反应率为58%。在78名使用色瑞替尼750mg/日的患者中，反应率为59%；在80名已接受克唑替尼患者中，反应率为56%。
研究发现，色瑞替尼对克唑替尼耐受的中枢神经系统病变NSCLC同样有反应。色瑞替尼用于经克唑替尼治疗的NSCLC患者的中位无进展生存期为6.9个月，而用于未经克唑替尼治疗患者的中位无进展生存期为10.4个月。对部分患者进行初步的分子学分析发现，不论色瑞替尼的耐药机制是ALK依赖性还是非ALK依赖性，它都对大部分患者具有临床效益。这个发现提示：色瑞替尼可有效抑制ALK靶点，它有可能作用于一个未知的但与耐药性相关激酶，由此看来克唑替尼的耐药是能够被克服的。
作用机制    色瑞替尼（Ceritinib）是一种间变淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断蛋白促进癌细胞的发展，对表达EML4-ALK、NPM-ALK融合蛋白的细胞有抑制作用，用于既往应用过克唑替尼的转移性ALK阳性NSCLC患者，能够克服克唑替尼耐药性。与克唑替尼相比，色瑞替尼不抑制MET激酶的活性，但可抑制IGF-1（胰岛素样生长因子1）受体。
适应症    ALK阳性转移性非小细胞肺癌。
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合成方法    色瑞替尼（Ceritinib）用于经克唑替尼（crizotinib）治疗后病情恶化或对crizotinib不耐受的间变性淋巴瘤激酶阳性（ALK+）转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。
色瑞替尼的合成用汇聚法，先合成两个分子量接近的片段，然后将两个片段拼接而成。个片段从化合物1开始，硝化后用异丙醇经SNAr反应得到2,2和3经Suzuki偶联后PtO2催化氢化还原硝基后成盐得到片段4。另外一个片段从化合物5开始用异丙硫醇同样经SNAr反应，再氧化硫醚到砜，后还原硝基得到6,6与7经SNAr反应得到8。这里顺便提一句，7中有三个氯，如果是SNAr反应的话，论反应活性4位氯大于2位氯远远大于5位氯，这是由SNAr反应邻，对位需要吸电子基团决定的。化合物8就是第二个片段，与化合物4再经SNAr反应后经过碱性中和得到色瑞替尼。8和4的SNAr反应设计很有技巧，通常情况二级脂肪胺的亲核性大于苯胺，在化合物4中，二级胺变成盐酸盐，从而大大降低其活性，所以和8反应时，是苯胺反应，而不是二级脂肪胺。

色瑞替尼服用方法
每次口服750mg,每天一次。

色瑞替尼的不良反应：
1.腹泻和恶心
2.转氨酶升高，呕吐。
3.腹痛，疲乏，食欲减退和便秘。

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