依那普利

依那普利概述基本信息药理作用机制药理功效用法用量参考文献专题中文名称:依那普利中文同义词:(S)-1-[N-(1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-L-丙氨酰基]-L-脯氨酸;苯丁酯脯酸;恩那普利;恩纳普利;依那普利水合物;(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酰基)-L-脯氨酸;依那普利英文名称:Enalapril英文同义词:ENALAPRIL;(s)-1-(n-(1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline;1-(n-((s)-1-carboxy-3-phenylpropyl)-l-alanyl)-l-proline1'-ethylester;1-[2-(1-ETHOXYCARBONYL-3-PHENYL-PROPYL)AMINOPROPANOYL]PYRROLIDINE-2-CARBOXYLICACID;N-[(1S)-1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline;Renitec;Vasotec;EnalaprilMaleateUSP24CAS号:75847-73-3分子式:C20H28N2O5分子量:376.45EINECS号:相关类别:抗高血压药;心脑血管药物;药物;小分子抑制剂;有机中间体;对照品-杂质对照品;AngiotensinMol文件:75847-73-3.mol依那普利性质熔点142-147℃沸点582.4±50.0°C(Predicted)密度1.204±0.06g/cm3(Predicted)RTECS号TW3665500酸度系数(pKa)pKa2.97(H2Ot=25.0)(Approximate);5.35(H2Ot=25.0)(Approximate)水溶解性Solubleinwaterat25mg/mlCAS数据库75847-73-3(CASDataBaseReference)EPA化学物质信息L-Proline,N-[(1S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-(75847-73-3)依那普利用途与合成方法概述依那普利(Enalapril,Ena)是属于第3代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,它在安全有效抗高血压、逆转心室肥厚、心室重构等心血管疾病中发挥重要作用。作为ACEI类药物,它被口服后在体内水解成依那普利拉,对血管紧张素转化酶起强烈抑制作用,从而能抑制心肌纤维和细胞增生，抑制心肌细胞调亡，抑制心肌细胞内的钙离子内流，抑制心率重构，进而控制心力衰竭，同时可以抑制心肌组织内肾素－血管紧张素系统(RAS)的活性，减少具有血管活性的血管紧张素Ⅱ的形成，改善左室舒张功能，从而达到血压下降，治疗高血压的作用。基本信息中文名：依那普利英文名Enalapril别称：苯酯丙脯酸化学式C20H28N2O5分子量376.4467CAS登录号75847-73-3沸点582.4°C密度1.204g/cm3闪点306°C类别：血管紧张素转换酶抑制药图：依那普利分子结构式药理作用机制作为血管紧张素转换酶抑制药，口服后，依那普利在肝脏内水解而发挥作用。经过实验研究发现，异丙肾上腺素诱导心肌纤维化，,导致心肌细胞肥大、变性、坏死、大量胶原纤维堆积,发生心肌纤维化。依那普利可通过抑制TGF-β1生成,降低上述各指标,从而逆转或减少心肌纤维化发生。依那普利也可通过抑制肾素活性、扩张血管、降低室壁张力、改善室壁膨胀度和血流动力学,减轻重构过程中的心肌肥厚,逆转心肌胶原重构,防止心室重构并改善舒张功能，从而减轻心脏前、后负荷，改善心脏功能。另外依那普利能增加肾血流量，对血糖、尿酸和胆固醇代谢无明显影响。图：依那普利药理功效1)联合应用依那普利和百令胶囊治疗慢性移植肾肾病,可以更好地减少患者尿蛋白的排出,改善移植肾功能,延缓慢性移植肾肾病发展进程,其临床疗效优于依那普利或百令胶囊单一使用。2)依那普利可能通过下调结缔组织生长因子而减轻肾间质纤维化，治疗各种肾脏疾病。3)依那普利、厄贝沙坦联用可改善主动脉重塑优于两药单用,其机制可能与它们升高主动脉中膜钠泵和钙泵活性有关。依那普利可能通过上调钠泵及钙泵mRNA表达水平改善钠泵及钙泵活性受抑，阻断血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ),改善动脉重塑，并且依那普利能显著降低中心动脉收缩压和反射波增压指数,逆转左心室肥厚从而达到安全有效地控制血压。4)依那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭安全、有效。用法用量成人常用量：①降压，口服一次5mg，每日一次，以后随血压反应调依那普利整剂量至每日10-40mg，分2-3次服，如疗效仍不满意，可加用利尿药。在肾功能损害时，肌酐清除率在每分钟30-80ml时，初始剂量为5mg，如肌酐清除率每分钟<30ml，初始剂量为2.5mg；在透析病人，透析日剂量为2.5mg。②治疗心力衰竭，开始剂量为一次2.5mg，1天1-2次，给药后2-3小时内注意血压，尤其合并用利尿药者，以防低血压。一般每天用量5-20mg，分2次口服。参考文献[1]http://www.baike.com/wiki/%E4%BE%9D%E9%82%A3%E6%99%AE%E5%88%A9[2]孙红霞,杨世杰.依那普利抗异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化作用及机制[J].中国药理学通报,2009,25(8):1060-1064.[3]王伟,邓移安.依那普利联合美托洛尔治疗慢性心力衰竭48例[J].当代医学,2012,18(2):133-134.[4]张志宏,张卫东,姚鲲,等.联合应用依那普利和百令胶囊治疗慢性移植肾肾病[J].中国中西医结合杂志,2008,28(9):806-809.[5]黄海长,闵亚丽,李惊子,等.黄芪当归合剂及依那普利对结缔组织生长因子在肾间质纤维化中表达的比较研究[J].中华肾脏病杂志,2003,19(3):133-136.化学性质马来酸依那普利(EnalaprilMaleate)：C20H28N2O5?C4H4O4。[76095-16-4]。白色针状结晶或结晶性粉末，无臭无味。易溶于水，微溶于乙腈。熔点143—144.5℃。[α]D25-42.2°(C=1，甲醇)。Ph(1%水溶液)=2.6。pKal3.0，pKa2(25℃)5.4。用途血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I)，是继卡托普利之后世界上第2个上市的ACE-I。治疗高血压的作用和卡托普利相似，但比卡托普利强，作用缓慢而持久。和卡托普利一样，和利尿药双氢氯噻嗪配成复方(商品名为Vaseretic，1988年上市)，疗效一般可提高15%-30%。用于原发性、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压等，还适用于充血性心力衰竭，特别是高肾素、高血钙需要长期用药的高血压病人和洋地黄、利尿药治疗无效的充血性心力衰竭的患者，还可用于卡托普利不能耐受的病人。用途用于治疗高血压，是ACE抑制剂。生产方法方法1：α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合，生成Schiff’s碱，再用氰硼氢化钠还原即得依那普利，如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。方法2：也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中，三乙胺作用下缩合，一步即可得到依那普利。方法3：上述方法均需苯丁酸的衍生物，在原料受限制时可采用下面的方法。用丁烯二酸酐对苯进行酰化，生成伊苯甲酰丙烯酸，收率90.1%。β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸，回流分水。氢氧化钠溶液中和，饱和氯化钠和水洗，干燥，过滤。滤液减压浓缩，蒸馏收集148～150℃/133Pa的馏分，得β-苯甲酰丙烯酸乙酯，收率97.3%。β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合，在室温下搅拌。过滤出固体，烘干得化合物(I)，收率75%。化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂，通氢。过滤，滤液减压浓缩至干，碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶，得化合物(Ⅱ)，收率52.6%。化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺，冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC)，在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液，反应。滤去固体，用酸碱处理后，用乙酸乙酯提取。提取液干燥，减压浓缩。残液溶于乙腈，加入马来酸的乙腈溶液，充分搅拌后放置过夜。滤得固体，用乙腈重结晶，得白色针状结晶的马来酸依那普利，收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯，在DCC存在下缩合，然后水解脱去叔丁醇得到依那普利。