帕珠沙星

帕珠沙星理化性质药理作用用途合成方法不良反应禁忌注意事项药物相互作用专题中文名称:帕珠沙星中文同义词:(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3,de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸;帕苏沙星;帕珠沙星;帕珠沙星碱基;(S)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]-苯并噁嗪-6-羧酸;帕珠沙心;帕楚沙星;(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐英文名称:Pazufloxacin英文同义词:PAZUFLOXAXIN;T-3761;(s)-yclopropyl)-9-fluoro-3-methyl-7-oxo;Pazufloxacinmyesylate;(3S)-10-(1-AMINOCYCLOPROPYL)-9-FLUORO-2,3-DIHYDRO-3-METHYL-7-OXO-7H-PYRIDO[1,2,3-DE]-1,4-BENZOXAZINE-6-CARBOXYLICACID;ALKALYL;Pazufloxaxinmesilate;PAZUFLOXACIN98+%CAS号:127045-41-4分子式:C16H15FN2O4分子量:318.3EINECS号:635-036-1相关类别:抗病源性微生物药;喹诺酮类药物;药物;中间体;BacteriostaticAntibiotics;ChinolonesAlphabetic;PA-PENAnalyticalStandards;PharmacologyStandards;Antibiotics;ChemicalStructure;Chromatography;P;Principle;API'sMol文件:127045-41-4.mol帕珠沙星性质熔点269-271°C比旋光度D25-88.0°(c=0.5in0.05NaqNaOH)沸点531.5±50.0°C(Predicted)密度1.56储存条件2-8°C酸度系数(pKa)5.05±0.40(Predicted)形态neatCAS数据库127045-41-4(CASDataBaseReference)帕珠沙星用途与合成方法理化性质帕珠沙星为白色结晶性粉末，有特异臭。易溶于水。其化学式为(S)-(-)-10-(1-氨基环丙基)-9-氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-DE][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸甲磺酸盐，临床上为氟喹诺酮类抗菌药物。药理作用帕珠沙星为氟喹诺酮类抗菌药，主要通过抑制细菌DNA螺旋拓扑异构酶Ⅳ的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用。对一般性厌氧菌及厌氧性的革兰阳性菌、革兰阴性菌有效。对临床分离的葡萄球菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、各种革兰阴性菌、拟杆菌及普雷沃属细菌有强大的抗菌活性。本品对伊米配能、头孢唑啉苷、头孢他啶的耐药菌、肠内细菌菌群、氨苄西林的耐药菌、流感嗜血杆菌有强大的抗菌活性。本品对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌具有杀灭作用。临床用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、妇科、外科、耳鼻咽喉科和皮肤软组织等感染。20世纪80年代以来,氟喹诺酮类药物的发展十分迅速,现已成为一大类广泛应用于临床的广谱、高效、低毒抗感染化学合成药物。氟喹诺酮类药物属第三代喹诺酮类抗菌药,发明于20世纪80年代,是在喹诺酮萘啶环的6位处引入了氟原子,7位上都连有哌嗪环,因而又统称氟喹诺酮类,是一系列新型氟取代的喹诺酮类衍生物。该类药物的抗菌谱明显比、二代扩大,抗菌活性显著增强,不良反应较小。对葡萄球菌、肺炎球菌、某些厌氧菌、支原体等均有效,特别是对铜绿假单胞菌效果好。目前，临床上常用氟喹诺酮类药物主要有帕珠沙星、诺氟沙星(NOR)、恩诺沙星(ENR)、依诺沙星(ENO)、氧氟沙星(OFL)和环丙沙星(CIP)、麻保沙星(MAR)等。图1为常用氟喹诺酮类药物的化学结构用途本品用于敏感细菌引起的下列感染：1.慢性呼吸道疾病继发性感染，如慢性支气管炎、弥漫性细支气管炎、支气管扩张、肺气肿、肺间质纤维化、支气管哮喘、陈旧性肺结核等;肺炎、肺脓肿。2.肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、前列腺炎。3.烧伤创面感染、外科伤口感染。4.胆囊炎、胆管炎、肝脓肿;腹腔内脓肿、腹膜炎。5.生殖器官感染，如子宫附件炎、子宫内膜炎;盆腔炎。合成方法以左氟沙星中间体(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并恶嗪-6-羧酸乙酯(2)为起始原料,在氢化钠作用下与氰乙酸乙酯反应得缩合产物3,3在二恶烷和水的混合溶液中,加对甲苯磺酸催化水解、单脱羧得到4,4在相转移催化剂溴化三乙基苄基铵作用下,与1,2-二溴乙烷缩合得含有环丙基的化合物5,5与浓硫酸反应得到酰胺衍生物6,进而用NaClO进行Hoffman降解得淡黄色目标物1。图2为帕珠沙星的合成路线不良反应1.急性肾衰竭、肝功能异常、黄疸。2.伪膜性肠炎：可发生伴有血便的严重的肠炎，如果出现腹痛或频繁的腹泻，应立即停药并采取相应的防治措施处理。3.血液系统：粒细胞减少、血小板减少、嗜酸性粒细胞增多。4.横纹肌溶解：如果出现肌痛、虚弱、磷酸肌酸激酶(CPK)升高、血或尿中的肌球素升高，应立即停药。横纹肌溶解也可导致急性肾衰竭。5.痉挛、休克、过敏反应：若出现呼吸困难、水肿、红斑等任何异常，应停止给药，并采取适当处理措施。6.表皮脱落坏死(Lyell综合征)，眼、黏膜、皮肤综合征(Stevens-Johnson综合征)。7.间质性肺炎：伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X片异常的肺炎发生。8.低血糖：严重低血糖，易发生于老年病人、肾衰竭病人，应仔细观察。9.跟腱炎、肌腱断裂。禁忌对帕珠沙星及喹诺酮类药物有过敏史的患者、18岁以下青少年、哺乳期妇女、妊娠期妇女禁用。注意事项1.有支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏性疾病家族史的患者慎用。使用本品前要详细询问有无过敏性休克病史，以便在治疗前准备必要的抢救药品和急救监护措施，以防治休克。2.严重肾功能不全患者血药浓度持续较高。3.心脏或循环系统功能异常者慎用。本品中含有氯化钠，易导致水钠潴留，从而使水肿症状加重。4.有抽搐或癫痫等中枢神经系统疾病的患者慎用。5.葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者慎用。有关帕珠沙星的用途、合成方法、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的侍艳编辑整理。（2016-01-13）药物相互作用1.本品可抑制茶碱在肝脏代谢，使茶碱血药浓度升高，可能发生茶碱中毒(表现为胃肠道反应、头痛、心律不齐、痉挛等)，两药合用时应监测茶碱血药浓度。2.与苯基乙酸类、二乙酮酸类及非甾体抗炎药合用时可能发生惊厥，不宜同用，如需同用，应密切观察，出现症状，应立即停药。3.与华法林合用，可增强后者的作用，使凝血时间延长，应密切观察并监测凝血时间。4.与丙磺舒合用时，可使本品半衰期延长，AUC增高，但不影响血药峰浓度。5.与西咪替丁等合用，可使本品的血药峰浓度下降，但不影响本品的吸收。6.与氢氧化铝等合用，可抑制本品在胃肠道的吸收。化学性质结晶，熔点269-271.5℃。[α]D25-88.0°(C=0.5，0.05mol/L氢氧化钠溶液)。急性毒性LD50雄小鼠(mg/kg)：＞500静脉注射。盐酸帕楚沙星(PazufloxacinHydrochloride)：C16H15FN2O4?HCl。熔点243.5-247.5℃。[α]D23-32.5°(C=0.5，水)。甲磺酸帕楚沙星(PazufloxacinMethanesulformte)：C16H15FN2O4?CH3SO3H。[163680-77-1]。无色棱状结晶，熔点258～259℃(分解)。[α]D20-64.2°(C=1，1.0mol/L氢氧化钠溶液)。25℃时水中溶解度＞200mg/ml。用途仍在临床试验中。用途用于治疗急慢性肺炎、呼吸道感染等病症用途本品是国家二类新药甲磺酸帕珠沙星的关键中间体，也即碱基料，是分子结构中的主体部分，只需与甲磺酸成盐即得原料药。用途本品属于第三代喹诺酮类抗菌药。生产方法2，3，4，5-四氟苯甲酸乙酯与丙二酸二叔丁酯反应，然后与三氟乙酸经脱羧反应得4-羧甲基-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯，用二苯基重氮甲烷酯化。在甲醇钠存在下用聚甲醛处理，在侧链的活性亚甲基处生成羟甲基，再处理成亚甲基。和三甲基硫氧碘化物反应后，引入环丙基，选择性水解成4-(1-羰基环丙基)-2，3，5-三氟苯甲酸乙酯。与氯代甲酸乙酯和叠氮化钠反应，然后用苄醇酯化，再选择性水解得4-[1-(苯甲酰基羰氨基)环丙基]-2，3，5-三氟苯甲酸。和乙氧羰基醋酸镁及1，1L羰基二咪唑反应，使侧链甲酸基转化为甲酰基醋酸乙酯，与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇和(S)-氨基-1-丙醇缩合后，再环合得2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并恶嗪的母环，最后水解、氢化得T-3761的盐酸盐，中和得帕楚沙星。帕楚沙星(1.00g，3.14mmo1)悬浮于10ml乙醇中，在50℃和搅拌下加入甲磺酸(0.31g，3.22mmo1)，然后冷至室温。过滤收集沉淀，即得1.22g甲磺酸帕楚沙星，收率94%。