​4-羟基香豆素的制备方法

2022/7/25 10:42:57

4-羟基香豆素(4-Hydroxycoumarin)是治疗心血管疾病药物-新抗凝、双香豆素的重要中间体,也是合成抗凝血杀鼠剂杀鼠灵(Warfarin),杀鼠迷(Racumin)、大隆(Talon)、溴敌隆(Bromadilone)的关键中间体。

4-Hydroxycoumarin.png

制备方法

4-羟基香豆素的制备方法很多[张志祥,《农药》,1987年6期1~2页;杨藏雄等,《台湾科学》38(1)1~7页(1984年),CA,101,21093oh,本世纪初,Pouly与Loekemann提出用乙酰水杨酸甲酯和金属钠作用制得4-羟基香豆素,但产品杂质很多[Ber.4828~43(1915),CA,7,1052],后来,Mark A.Stahmann等进行了较完善的研究,乙酰水杨酸甲酯在载体液体石蜡存在下,以金属钠为缩合剂,进行分子内克莱森缩合反应而得这一产品,mp  202~206℃,收率22%,重结晶后mp 212~214℃[JACS65  2285~2287(1943)]。

水全章、杨以精在此基础上进行了工艺条件的优化,反应温度180~200℃、反应时间120min为宜,收率可达30~31℃[《药学学报》Vol 13 No.6451~454(1966)]。据报导,罗马尼亚在1954年用此法实现了工业化生产(CA 50 9399)。直接使用金属钠作缩合剂,特别在工业化生产是很危险的,稍有不慎就可能引起火灾或爆炸。

一种4-羟基香豆素的制备方法,是以乙酰水杨酸甲酯为原料,以液体石蜡为载体,在缩合剂作用下进行分子内克莱森缩合反应而生成4-羟基香豆素钠盐,然后进行酸化制得4-羟基香豆素,其特征为缩合剂为甲醇钠;缩合反应条件为:反应温度160~260℃;反应时间1~5h;缩合反应原料配比为:乙酰水杨酸甲酯∶甲醇钠∶液体石蜡=1m01∶0.5~1.0mol∶200~400ml。

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