背景技术
4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸又称4-甲基呋咱-3-羧酸，在十九世纪下半叶的时候，化学家们对呋咱类衍生物首先有了初步的了解和认识，后来作为制备具有医药活性产物的中间体逐渐引起了化学家们对呋咱类衍生物的兴趣和关注。随着时间推移，化学家们对呋咱类衍生物的兴趣更多的集中在合成高能量炸药上的应用。呋咱环是化学式为C2H2N2O的一类结构紧凑、五元共平面的氮杂环化合物，氮含量为39.99%。虽然其氮含量相比于唑类（三唑、四唑）和嗪类（三嗪、四嗪）要低，但它五元环上带有的氧原子改善了它的氧平衡，同时，呋咱类衍生物与其它杂氮环类衍生物一样具有较高的密度和生成焓，因而在含能领域也得到了广泛的研究[1]。
4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸作为酰胺键的生物电子等排体在药物化学领域有着重要应用价值。目前，关于4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸的合成方法，如下所述：专利W02004058763A报道，以2，3-丁二酮二肟与琥珀酸酐环化反应后，与高锰酸钾反应，氧化相邻的两个甲基中的一个，得到4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸；专利CN113286795A报道了一种4‑取代‑1 ,2 ,5‑噁二唑甲酸的合成方法，提供了一种新的4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸合成思路。但是上述方法存在以下问题：使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠)，容易产生爆炸隐患，区 域选择性差，反应难以控制，操作复杂，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产[2]。
制备方法
3‑甲基异恶唑‑5(4H)‑酮(1.33mmol/mL)与盐酸(1.33mmol/mL)的混合溶液(流速24μL/min)和亚硝酸钠溶液(1.92mmol/mL，流速24μL/min)在T型混合模块M1混合(温度20～30℃)，在管道反应模块R1中停留30分钟进行反应，随后反应结束的反应液(流速是48μL/min)、氢氧化钠溶液(6.40mmol/mL，流速48μL/min)在T型混合模块M2中混合，在管道反应模块R2中停留10分钟(温度50℃)进行反应，结束后获得的混合液流入收集模块P中。将混合液用水、乙酸乙酯萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机相后旋蒸得到白色固体4-甲基-1,2,5-恶二唑-3-羧酸(80mg，0.622mmol/mL)，总收率47％[1]。
参考文献
[1]黄耀. 基于呋咱类配体的新型金属配合物的合成、单晶结构及其对高氯酸铵的催化性能研究[D]. 四川:西南科技大学,2021.
[2]江南大学. 4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法:CN202310487285.5[P]. 2023-08-25.