755037-03-7
![755037-03-7 结构式](/CAS/GIF/755037-03-7.gif)
基本信息
瑞格菲尼
瑞戈非尼
瑞格非尼无水物
瑞格非尼:瑞格菲尼
盐酸瑞格非尼,盐酸瑞格菲尼
瑞格非尼REGORAFENIB
瑞格非尼(FREE BASE)
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
4-[4-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基}氨基)-3-氟苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺
regorafinib
BAY 73-4506
Regorafenib
Reggae sorafenib
Fluoro-Sorafenib
Regorafenib C3X-1410
Stivarga(regorafenib)
BAY 73-4506(Regorafenib)
Regorafenib (BAY 73-4506)
物理化学性质
常见问题列表
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床最常见的消化道肿瘤之一。全球每年大约有125万人被确诊为CRC,超过60万患者死亡,发病率和病死率分别居第3位和第4位。中国每年CRC新发病例22万,死亡病例11万,发病率和病死率均居第5位,超过30%的CRC患者在确诊时已存在远处转移,其中相当一部分患者已无法通过手术根治。以手术为主是结直肠癌的主要治疗原则。早期手术切除后用中药长期调理,可不用放化疗。中晚期手术后服用中药同时须辅以放疗、化疗及分子靶向治疗,以提高生存率和减少复发,提高生活质量。标准化疗方案的基本药物包括氟尿嘧啶及其衍生物奥沙利铂和伊立替康,但细胞毒药物常产生较为严重的毒副反应,且CRC对化疗具有较强的抵抗性,常规化疗效果往往不尽人意,分子靶向药物的出现为晚期结肠直肠癌治疗提供了新的选择,在化疗的基础上联合分子靶向药物治疗可以进一步延长患者的生存期。这些分子靶向药物包括包括西妥昔单抗帕尼单抗和贝伐单抗,前两者是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,在K-Ras野生型的mCRC患者中显示出较好疗效,后者以血管内皮生长因子(VEGF)为靶点瑞格非尼是一种口服多激酶抑制剂,通过抑制多种蛋白质激酶,靶向作用于肿瘤生成、肿瘤血管发生和肿瘤微环境信号传导的维持。
瑞格非尼(regorafenib,BAY73-4506;商品名Stivarga)是一种小分子多激酶抑制剂,其分子结构类似于索拉非尼,区别仅在于中间苯环上的氟原子。它是拜耳公司研制的新型分子靶向药物,2012年9月27日美国食品药品监督管理局( FDA) 批准用于治疗转移性结肠直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC),2013年2月25日,FDA批准用于治疗不能手术和其他治疗手段无效的晚期GIST患者。瑞格非尼是一种新型的口服多靶点蛋白激酶抑制剂,能阻断肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤血管形成和调控肿瘤微环境,具有良好的抗肿瘤活性。“CORRECT”研究证实,其是对转移性结肠直肠癌患者有治疗活性的TKI,基于该研究数据,2012年9月美国FDA批准了用于治疗已经多线标准治疗方案治疗失败的mCRC患者。国内则正在进行瑞格非尼用于治疗中国mCRC患者的多中心III期临床试验。
图1 瑞格非尼的结构式
有关瑞格非尼的抗癌药、药理作用、临床研究、适应症是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。(2016-07-22)
上述多项I期临床研究结果均显示,本药物毒性可耐受,可能有抗mCRC活性。而日本学者Sunakawa等公布的结果,初步证实了本品在亚裔mCRC患者中的药物可耐受性和抗肿瘤活性,以上研究结果展现了令人鼓舞的研究前景。
2. III期临床研究:在瑞格非尼治疗mCRC I期临床研究的基础上,为获得更加充分有力的证据使之能够应用于mCRC,一项大型国际多中心III期临床研究于2010年启动。2013年Grothey等发表了这项在经过规范化疗后出现疾病进展的mCRC患者的国际多中心双盲临床试验(COR-RECT试验)结果,分布于北美洲欧洲亚洲澳洲的16个国家的研究中心参与了此项研究,共筛选出760例mCRC患者,按2∶1比例随机分配在瑞格非尼组和安慰剂组;所有患者经病理诊断为结直肠腺癌,并在当地接受规范治疗时或结束后3个月内出现疾病进展; 瑞格非尼组给予瑞格非尼160mg,口服d1~d21,28天为1周期,此研究主要疗效评判指标是总生存期(OS),支持性疗效观察指标包括PFS和肿瘤客观缓解率(RR),最终结果显示瑞格非尼组的中位OS和PFS显著提高:瑞格非尼组对安慰剂组OS风险比(HR)是0.77,中位OS分别为6.4个月和5.0个月;PFS的HR为0.49,中位PFS分别为1.9个月和1.7个月。此外,研究发现瑞格非尼组患者不管是K-Ras基因野生型还是突变型,OS都有所延长,虽然两组之间的RR比较无统计学意义,并且没有患者达到CR,但是瑞格非尼组的疾病控制率(DCR)达到了41%,而安慰剂组只有15% 。在中期分析之后,该临床研究取消双盲限制,并且安慰剂组的患者可以转入瑞格非尼组治疗,相对于传统的细胞毒药物,瑞格非尼毒性小且耐受性好,但该药仍具有类似其他分子靶向药物常见的不良反应,在CORRECT试验中,瑞格非尼组的治疗相关不良反应(主要为乏力和手足综合征)发生率为93%,安慰剂组为61% ;瑞格非尼组有270例患者(54%) 发生了3~4级治疗相关不良反应,主要包括手足综合征83例(17%)、乏力48例(9.6%)、腹泻36例(7%)、高血压病36例(7%)、皮疹或脱皮29例(6%),在研究过程中,共有110例患者死亡,其中11例死于治疗引起的严重不良反应,8例属于瑞格非尼组2例死于肺炎,2例死于消化道出血,4例分别死于肠梗阻肺出血癫痫和猝死。此外,瑞格非尼组中333例(67%)和安慰剂组中57例(23%) 因出现严重不良反应而不得不调整药物剂量,但大部分患者在调整剂量后仍能继续服用瑞格非尼治疗。该研究结果提示,对于标准治疗耐药的mCRC患者,瑞格非尼是目前唯一显示能延长其生存期的小分子多激酶抑制剂,其安全性与前期临床研究结果相一致,无严重不良反应。因此,瑞格非尼有可能成为多线治疗后难治性mCRC的另一种治疗选择。
方法1:以2-吡啶甲酸为原料,经过氯化、酰胺化得到4-氯 -2-吡啶甲酰胺盐酸盐,与4-氨基-3-氟苯酚、4-氯-3-三氟甲基苯异氰酸酯一锅法制得瑞戈菲尼,具体反应过程如下:
方法2:以2-哌啶甲酸为原料,经氯化、甲醇 解、酰胺化得到4-氯-2-吡啶甲酰胺,与4-氨基-3-氟苯酚亲核取代得到4-(4-氨基-3-三氟 甲基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺,再与4-氯-3-三氟三甲基苯异氰酸酯缩合得到瑞格非尼,具体反应过程如下:
平均消除半衰期,为51h(32~70h)给予120mg剂量的放射标记口服溶液后12天内,约71%放射标记剂量经粪便排出(47%为母体化合物,24%为代谢产物), 约19%经尿排出(17%为葡糖醛酸苷类)。
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