盐酸丁洛地尔性质、用途与生产工艺
盐酸丁咯地尔，化学名称为 4-( 1-吡咯烷基) -1-( 2，4，6-三甲氧基苯基) -1-丁酮盐酸盐，商品名:Fonzylane,活脑灵、弗斯兰、赛莱乐等，是一种具有多种作用机制的血管活性化合物。其能抑制α1和α2肾上腺素受体，松弛血管平滑肌，改善缺血部位的血流动力学及氧供; 抑制血小板聚集，降低血液黏滞度，改善微循环; 提高和改善红细胞的变形性，增加氧分压的作用改善血液流变学; 有较弱的钙拮抗作用。目前临床广泛用于治疗缺血性脑血管疾病、血管性痴呆及周围血管病等。
【药动学】丁咯地尔易被胃肠道吸收，口服后 1.5～4h，可达平均最高血药浓度。该药血药浓度时间曲线下面积(AUC)及平均最高血药浓度表明，其吸收药物动力学与剂量呈线性相关。单剂量研究表明，比较口服或静注各种剂型丁咯地尔的AUC，其口服生物利用度约为50%～80%。该药静注50、100或200mg 后，其表观分布容积为82～109L，中央室为25～38L，这些数值反映了外周室与组织中的广泛分布。在人治疗浓度时，该药有60%～80%与血浆蛋白结合。全身总清除率为16～38L/h。其中肾脏2～7L/h，代谢12 ～19L/h。表明该药代谢物在排泄中占重要地位。约 20%的吸呼收剂量经首过消除，口服后4d，服用量的 90%经尿中排出，约20%为原型。
1.由4- 氯丁腈与吡咯烷缩合得4- 吡咯烷基丁腈，再与1，3，5- 三甲氧基苯通过Houben-Hoesch反应制得盐酸丁咯地尔。其反应如图1所示：
图1为盐酸丁咯地尔的合成路线
2.对路线一进行改进，以4- 氯丁酰胺为原料经脱水和N- 烃化制得4-吡咯烷基丁腈，避开使用剧毒药品氰化钠，消除了制备操作中的危险性。其余过程与路线一基本相似。合成路线如图2所示：
图2为盐酸丁咯地尔的合成路线
3.以1，3，5- 三甲氧基苯与丁基锂反应制得1，3，5- 三甲氧基苯锂，然后与 γ- 丁内酯反应制得2，4，6- 三甲氧基苯 -γ- 羟基丙基酮，再与亚硫酰氯反应生成2，4，6- 三甲氧基苯 -γ- 氯丙基酮，最后与吡咯烷制得成品盐酸丁咯地尔。合成路线如图3所示：
图3为盐酸丁咯地尔的合成路线
4.以 4- 氯丁酰氯与 1，3，5- 三甲氧基苯通过傅 - 克反应制得 2，4，6- 三甲氧基苯-γ- 氯丙基酮，然后再与吡咯烷反应，可制得成品盐酸丁咯地尔。其反应路线如图4所示：
图4为盐酸丁咯地尔的合成路线
该药对血管平滑肌的主要药理作用是非选择性的竞争性抑制α肾上腺素受体。人体血流动力学研究表明，该药增加周围动脉血流，改善受损血管床的灌注，对中枢血流动力学影响较小。动物实验证实该药可降低侧支阻力而增加侧支血流量，并显示了扩张皮肤和骨骼肌血管，从而降低血管阻力的作用。该药可增加红细胞的变形性，伴有红细胞内ATP和 cAMP的增加和2，3-二磷酸甘油酯的减少。该药可抑制多种刺激剂诱发的血小板聚集，降低血液粘度，增加红细胞流量。
同位素示踪表明，该药单剂量(50～200 mg)静注或动脉注射，以及长期治疗600mg口服14d)，可增加脑血管病患者大脑局部、半球和全脑的血流，而灌注差的区域血供改善最多。
用于严重的阻塞性血管病变所致的皮肤坏死。临床有效率(皮损明显或完全好转)为 50%～90%。在治疗诸如雷诺现象、糖尿病性视网膜病、冻疮及疼痛性营养不良中，已表明该药很有前途。临床试验表明，该药450～600mg/d，可明显减轻脑供血不足及老年性痴呆患者的识别能力和身心功能减退。在对照研究中，该药明显优于安慰剂，并稍优于桂利嗪、氟桂嗪、麦角溴烟酯、长春胺和Co-dergocrine mesylate。对于耳蜗-前庭病变患者，该药450 mg/d可明显改善头晕、耳鸣、眩晕、突发性耳聋等症状。有迹象表明，该药对于循环障碍者效果最好，提示该药可改善耳蜗和脑干的微循环血流。
有关盐酸丁咯地尔的概述、制备方法、不良反应、注意事项等是由Chemicalbook的丁红编辑整理。(2016-03-03)
推荐口服剂量为1日450～ 600mg(片剂或滴剂)，通常分2～3次。有些国家有 600mg的缓释剂，可1日1次服用。静注一般为1日 50～200 mg，分次或持续缓慢输注。也可以50mg，每日 3次肌注，用药时间最长14d。
丁咯地尔1日300～600mg分次服用可很好耐受，极少需停药(约1%)。最常见副作用有：脸面潮红、头痛、头晕、胃肠不适及眩晕。
1.对本品过敏者、产后、严重动脉出血、急性脑出血、急性心肌梗死、心绞痛、甲亢、阵发性心动过速、有其他出血倾向或近期内大量失血患者禁用。
2.肝肾功能减退者应适当调整剂量;对本药过敏者、孕妇、哺乳期妇女、小儿慎用。
3.本品可引起头晕或嗜睡，需高度集中注意力的工作者应慎用。
4.本品的输液为盐酸丁咯地尔氯化钠注射液，即250ml中含丁咯地尔0.1g，氯化钠2.25g。
用途
是一种具有多重药作用的脑血管扩张药
类别
有毒物品
毒性分级
高毒
急性毒性
口服-大鼠 LD50: 410 毫克/公斤; 口服-小鼠 LD50: 275 毫克/公斤
可燃性危险特性
热分解排出有毒氮氧化物和氯化氢烟雾
储运特性
库房通风低温干燥; 与食品原料类分开存放
灭火剂
水,干粉、干砂、二氧化碳、泡沫、1211灭火剂
盐酸丁洛地尔
上下游产品信息
上游原料
下游产品