胰高血糖素样肽-1（GLP-1）

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）性质、用途与生产工艺

简介

GLP-1属于肠促胰岛素家族，其分泌受进食活动调节，具有血糖浓度依赖性降糖效应。GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）能模拟 GLP-1 生理作用，延长作用时间。GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）是两种主要的肠促胰岛素，其中前者在2型糖尿病患者（甚至是糖耐量受损人群）中分泌明显减少，因而成为重要的治疗靶标。对GLP-1生理作用的研究显示，其不仅可增强β细胞反应，还能通过作用于α细胞减少胰高血糖素分泌，进而减少肝糖输出，以及作用于进食中枢和胃，抑制食欲并减缓胃排空，从而降低β细胞负荷等。

新型降糖药物

胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂作为一种新型降糖药物，在降低血糖的同时能有效降低体重、改善代谢紊乱，但减重机制尚未完全阐明。之前认为，GLP-1受体激动剂降低体重的作用主要与其抑制中枢食欲、延缓胃排空有关。胰高血糖素样肽(Glucagon-like peptide)，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和胰高血糖素样肽-2 (GLP-2)，二者均来源于胰高血糖素原(Proglucagon)【1-3】，胰高血糖素原由158个氨基酸组成，可被切割成不同的肽链，如下所示。因为GLP-1具有促进胰岛素分泌【4】，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空【5】，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗；GLP-2是一种营养因子，具有促进小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗短肠综合症。人体内具有生物活性的GLP-1主要是GLP-1 (7-36)酰胺和GLP-1 (7-37)，天然GLP-1易被二肽基肽酶Ⅳ (DPP-Ⅳ)迅速水解失活(半衰期小于5min)【5】，不具有临床使用价值，对GLP-1结构修饰，掩盖DPP-Ⅳ酶的结合位点，延长半衰期是该类药物研发的主要课题。如今已经有多个GLP-1类药物上市，该类药物在未来10年里，将会是糖尿病药物新的增长点。目前5个GLP-1受体激动剂已获CFDA批准上市，包括百泌达（艾塞那肽）、百达扬（艾塞那肽微球）、诺和诺德的诺和力（利拉鲁肽）、赛诺菲的利时敏（利司那肽）以及上海仁会生物的谊生泰（贝那鲁肽）。度拉糖肽（Dulaglutide）、索马鲁肽（Semaglutide）正在上市申请中，阿必鲁肽（Albiglutide）正在临床试验中。

处于三期临床研究和在注册阶段的GLP-1类似物

2.1 索玛鲁肽(Semeglutide)
索玛鲁肽（Semeglutide）是Novo Nordisk公司研发的每周一次皮下注射的长效GLP-1类似物，当前还处于临床三期阶段。从结构上看，Semeglutide是GLP-1 (7-37)链上8位的Aib取代了Ala，34为的Arg取代了Lys，26位的Lys接上十八烷酸脂肪链。与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。2012年10月，第48届柏林EASD年度会议公布的临床数据来看，Semeglutide剂量依赖性降低HbA1c和减轻体重，比Liraglutide更有效。经12周的治疗，0.8mg和1.6mg Semeglutide组HbA1c分别下降1.45和1.69，而对照的1.2mg和1.8mg Liraglutide组分别下降1.18和1.34。目前，口服的Semeglutide项目已经进入3期临床，包括NN9924、NN9925、NN9928等，Novo Nordisk公司多管齐下，以确保该公司在这一类药物上的霸主地位。
2.2 ITCA 650
ITCA 650是由IntarciaTherapeutics公司研发，如今正处于三期临床阶段。ITCA 650是Exenatide的植入制剂，将药物置于ITCA泵装置中药物缓慢释放，一年一次，皮下植入。在公第一项临床三期研究中，460名血糖水平在7.5%-10%之间的二型糖尿病患者，经过约39周的治疗，治疗组血糖控制在 7%以下，达到了研究之初的首要终点设计。在另一项关于治疗血糖浓度在10%以上的患者的临床三期研究中，经9个月的治疗，有25%的患者血糖浓度降低至7%以下。
2.3 LAEx4
LAEx4由香港联康生物科技集团开发的通过生物工程手段获得的重组长效Exendin-4 (LAEx4)半衰期约为Exendin-4的20倍，理论上只需每周注射1次。早在2009年该药物就已宣布进入三期临床，预计2013年结束三期临床，但是很少有该药物的消息和报告。
2.4 Lixilan
Lixilan是Lixisenatide和Insulin glargine的组合物，由Sanofi Aventis公司开发，用于口服降糖药不能控制血糖的二型糖尿病患者，其中Insulin glargine是一种长效胰岛素，疗效确切，2013年销售额接近75亿美元。2014年2月，该公司启动了这种药物的III期临床试验，旨在评估那些口服降糖药不能控制病情的患者单独使用Lixisenatide或Insulin glargine，以及两者联用的治疗效果。根据最新的Pipeline，该项目已走到注册前阶段。

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