硫普罗宁性质、用途与生产工艺
硫普罗宁(tiopronin)是一种新型的含巯基甘氨酸衍生物,化学名为N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸,临床上主要用于改善各类急、慢性肝炎的肝功能、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损伤及重金属的解毒、降低放、化疗的不良反应和预防放、化疗所致白细胞减少症等。
![Tiopronin.jpg Tiopronin.jpg](/NewsImg/2022-06-09/6379038094621778879353495.jpg)
硫普罗宁主要用于:①脂肪肝、早期肝硬化、急慢性肝炎、酒精及药物引起的肝炎的治疗。②重金属中毒的治疗。③降低化疗和放疗的副作用,升高白细胞,并可预防化疗、放疗所致二次肿瘤的发生。
Tiopronin是美国食品和药物管理局(FDA)批准的用于治疗治疗胱氨酸尿症的药物,通过控制胱氨酸沉淀和排泄速率。
Tiopronin是有游离硫醇(巯)基团的抗氧化剂,保护免受Cisplatin的肾毒性。Tiopronin提高cochlea的防御,清除活性氧自由基,而维生素E(α-生育酚)和维生素C通过抑制脂质过氧化,防止自由基的形成。 Tiopronin(2 mM)完全阻止Cisplatin诱导的酶渗漏增加,并阻断Cisplatin诱导引起的MTT还原的降低。Tiopronin还显著保护肾切片免受Cisplatin诱导的毒性作用。在细胞外和细胞内,Tiopronin通过作为Cisplatin替代靶保护免受Cisplatin诱导的肾毒性,因此保护Cisplatin诱导glutathione耗尽。 Tiopronin在体外保护大鼠肾切片免受Cisplatin的肾毒性作用,并不会降低Cisplatin的抗肿瘤活性。在尿素和肌酐中,Tiopronin保护Cisplatin诱导的增加。 在大鼠肾皮质切片中,Tiopronin保护Cisplatin诱导的腺嘌呤核苷酸变化。
在大鼠中,Tiopronin显著降低血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)的水平,而ursodeoxycholic acid (UDCA) 只降低ALT水平。Tiopronin显著降低血清和肝中甘油三酯(TG)的水平,总胆固醇(TC)和游离脂肪酸(FFA)以及血清LDL-C水平,提高了血清HDL-C水平。
化学性质
白色结晶性粉末,有硫的臭味。溶于水。熔点95~97℃。急性毒性LD
50小鼠(g/kg):2.1静脉注射。
用途
能赋活代谢酶,并能和阻碍HS-酶活性的有毒物质相螯合,因而有解毒作用。主要用于治疗急、慢性肝炎、肝硬化、酒精性肝损伤和药物引起的肝损伤,也可用于金属中毒、化疗及放疗保护、荨麻疹、皮炎、湿疹和痤疮等。
用途
主要用于初期老年白内障,还可用于慢性肝炎、金属中毒、湿疹等。
生产方法
方法1:丙酸先用氯化亚砜氯化,再用溴+磷溴化,得α-溴丙酰氯(Ⅰ),收率84.7%。
甘氨酸溶于2mol/L氢氧化钠,用冰盐浴冷却,在剧烈搅拌下同时滴加化合物(Ⅰ)和2mol/L氢氧化钠溶液,保持溶液弱碱性。加毕,搅拌。盐酸酸化至Ph值1,用乙酸乙酯提取。提取液浓缩至有结晶析出,放置。滤集结晶,干燥,得化合物(Ⅱ),收率.53%。
硫化钠、升华硫和水,加热搅拌溶解备用。另外化合物(Ⅱ)和碳酸钠溶于水,滴加上述二硫化钠溶液。加毕,搅拌。用硫酸酸化至Ph值1,在搅拌下分批加入锌粉。加毕,搅拌。过滤,滤液减压浓缩至有结晶析出,放置。滤集结晶,用乙酸乙酯重结晶,真空干燥,得硫普罗宁,收率50.5%,熔点96~97.5℃。
方法2:甘氨酸、碳酸钠和水混合,在0℃以下同时滴加2-溴丙酰氯和10%碳酸钠溶液,保持弱碱性。加毕,搅拌。加入硫代苯甲酸,并滴加15%氢氧化钠溶液使之溶解。室温搅拌过夜,滤除少量不溶物,滤液酸化。滤集固体,依次用水、50%甲醇和乙酸乙酯洗,干燥,得化合物(Ⅳ),收率76.2%。
碳酸钠溶于水,加入化合物(Ⅳ),搅拌溶解后加入浓氨水,在20℃下搅拌过夜。滤除固体,用少量水洗。洗液和滤液合并,减压除氨,再用6mol/L盐酸酸化。减压浓缩,加入热的乙酸乙酯和乙醇(1:1)混合液溶解。滤除不溶物,滤液减压浓缩得油状物,冷却后析出固体,用乙酸乙酯重结晶,得硫普罗宁,产率54.9%,熔点95~97℃。
方法3:2-氯丙酸和氯化亚砜一起回流。蒸出过量的氯化亚砜,收集109~110℃的馏分,得2-氯丙酰氯,收率91%。
甘氨酸、碳酸钠和适量水混合,在冰盐浴冷却和剧烈搅拌下,同时滴加2-氯丙酰氯和碳酸钠的水溶液,保持弱碱性。加毕,搅拌。盐酸酸化至Ph值1,用乙酸乙酯提取,干燥,过滤,浓缩至有结晶析出,放置。滤集结晶,干燥得化合物(V),收率61%。
硫化钠九水合物、升华硫和适量水混合,加热搅拌至溶备用。另外,化合物(V)、碳酸钠和适量水混合,滴加制得的二硫化钠溶液。加毕,于40~45℃反应。用硫酸酸化至Ph值1,过滤。在搅拌下,往滤液中分批加入锌粉。加毕,搅拌。处理后得硫普罗宁,收率52.2%,熔点96~97.5℃。
硫普罗宁
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