酪氨酸磷酸化抑制剂A9性质、用途与生产工艺
酪氨酸磷酸化抑制剂A9(Tyrphostin9)可以充当氧化磷酸化的有效解偶联剂,并且可以抑制前脂肪细胞分化为成熟的脂肪细胞,从而阻止脂肪细胞的形成。Tyrphostin9是毒性极低的细胞保护剂(体外和体内),可抑制TNF诱导的人类嗜中性粒细胞呼吸爆发,但不抑制其杀菌活性,并且可用于以血管内膜增生疾病的治疗。
此外,由于酪氨酸磷酸化抑制剂A9结构上与酪蛋白9非常相似,可通过诱导转录因子Nrf2的核转位而强烈激活细胞保护基因,tyrphostin9很有可能通过该途径发挥细胞保护作用。
3,5-二叔丁基-4-羟基苯甲醛(244 mg,1.0 mmol)和丙二腈(80 mg,1.2 mmol)的无水DMF溶液(3mL)回流10h。减压蒸馏除去溶剂,并将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化(己烷/ Et2O,1:1),以得到酪氨酸磷酸化抑制剂A9(233mg,83%)为黄色固体:mp 131–134℃. 1H NMR (CDCl3,400 MHz): d 7.81 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 1.47(s, 18H).EI–MS: m/z 282 (M+).Anal.calcd forC18H22N2O(Mr 282.4): C, 76.56; H, 7.85; N, 9.92.Found: C, 76.34; H, 7.66; N, 9.63. logP: 5.02 (calcd),2.32 (obsd). dGW: 62.4 KJ. pKa: 6.87 (ref36, 6.80)UV–vis max: 464 nm (10,031), 364 nm (11,101).
![10537-47-0的合成](https://www.chemicalbook.com/NewsImg/2020-10-13/20201013955821914.png)
Tyrphostin 9 (SF 6847, RG-50872) 是第一个EGFR抑制剂,IC50为460 μM,作用于PDGFR更有效,IC50为0.5μM。
Target | Value |
PDGFR
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0.5 μM
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EGFR
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460 μM
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SF 6847抑制单纯疱疹病毒1型(HSV-1)复制,IC50为40 nM。SF 6847(50 nM)部分逆转原钒酸钠诱导的HSV-1斑块形成。SF 6847(<400 nm)降低病毒磷酸化蛋白的磷酸化,这种作用存在剂量依赖性,但SF 6847(<800 nm)诱导蛋白合成减少,不是剂量依赖性的。 SF 6847作用于人成纤维细胞,抑制膜内陷小窝中的PDGF诱导的LRP的酪氨酸磷酸化,表明PDGF-BB介导的LRP激活需要酪氨酸磷酸化,并因此激活PDGFR-β。 SF 6847 (1 mM)作用于胎儿肺细胞的DNA合成,抑制应变诱导的刺激作用。SF 6847((1 μM)使外MAPT外显子10增加。SF 6847不影响两种mRNA的翻译或稳定性。SF 6847(1.6 μM) 作用于SHSY-5Y细胞,使MAPT外显子10增加2倍。
酪氨酸磷酸化抑制剂A9
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