步骤一、甲氧基苊醌(3)的制备
在反应器中,加2?萘甲醚6.33g(0.04mol)、干燥的二氯乙烷200ml,降温到?10℃,滴加草酰氯250ml,然后?10℃下分批加入无水三氯化铝10.67(0.08mol),加完后于此于?10?0℃保温搅拌8.5小时,然后自然升温到环境温度搅拌过夜,将反应液搅拌下倾入到冷的盐酸水溶液中,分出有机相,水相用二氯乙烷萃取,合并有机相,经无水硫酸钠干燥,减压蒸出溶剂,剩余物经二氧六环重结晶,得到7.47g,收率88%。
步骤二、(7?甲氧基?1?萘基)氧代乙酸(4)的制备
在反应器中,加100g的3?甲氧基苊醌,1000ml的二甲基亚砜,搅拌10分钟,然后加18?冠?6?醚4g和230g的氨基钠,于环境温度下搅拌反应30分钟,然后加水2000ml,再加2N的盐酸溶液3000ml,搅拌30分钟,用乙酸乙酯萃取两遍,合并有机相,用水洗涤后经无水硫酸钠干燥,减压蒸出溶剂,得到黄色固体纯度94%,收率88%,m.p.99℃。
步骤三、(7?甲氧基?1?萘基)乙酸(5、阿戈美拉汀中间体3)的制备
在反应器中,投入一缩二乙二醇240ml、130.4g的2?(7?甲氧基?1?萘基)氧代乙酸、水合肼72g,环境温度下搅拌1小时,加氢氧化钾130g后然后缓慢升温,当升温至138~140℃时回流3小时,蒸馏出水分后,温度升高至180℃,保温回流0.5小时,HPLC检测反应完全。降温至120~130℃,倒入2.4L冷水中,300ml水洗出瓶内物料,合并,用24g硅藻土过滤,300ml水淋洗,澄清母液用600ml盐酸(工业盐酸:水=1:1)调pH=1,析出白色沉淀,降温至10~15℃,抽滤,水300ml×2淋洗。50℃烘14小时,得到白色粉末189.6g,收率95%。