恩替诺特是Syndax制药公司的主要候选产品,中文译名“恩替诺特”,已经在 800 名癌症患者身上研究观察实体瘤与恶性血液病的客观肿瘤反应。恩替诺特可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型,能使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化,从而恢复对其他靶向治疗药物的灵敏度。恩替诺特因其在乳腺癌和肺癌获得的出色临床结果,正准备开展关键的 III 期临床试验。
恩替诺特在核小体内的组蛋白乙酰化/去乙酰化中发挥重要作用,主要通过抑制组蛋白去乙酰化作用,在体内和体外促进血液和癌细胞基因的表达。恩替诺特能够诱导 p21WAF-1/CIP-1 基因的表达,而不依赖于 p53 的活性。多项体内和体外研究表明恩替诺特具有抗肿瘤活性。
恩替诺特是一种新颖的口服 HDAC1 抑制剂,不论作为单一药剂或是与现有商业可获得的靶向治疗药物的组合,都具有安全性和有效性,使其有别于其他 HDAC 抑制剂。目前完成的临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床试验也都证实了本品安全性和有效性,FDA 根据其一项Ⅱ期临床试验结果指定本品为突破性治疗药物。Ⅲ期临床试验也已开始,期待后续试验进展结果,如能在Ⅲ期临床中得到预期的结果,将会解决尚未满足的临床用药需求,给大批晚期乳腺癌患者带来更多的生存获益。
MS-275通过作用于2′-氨基而抑制HDACs。MS-275作用于 K562细胞,诱导 p21MS-275抑制HDACs,作用于HDAC1和 HDAC3时IC50 分别为0.51 μM和1.7 μM。而对其他的HDACs没有抑制效果,如HDAC4, 6, 8和10。MS-275有效抑制人类白血病和淋巴癌细胞,包括U937, HL-60, K562, 和Jurkat。MS-275可以诱导U937细胞p21CIP1/WAF1 调节的生长和变异Marker (CD11b)的表达。MS-275降低cyclin D1和抗凋亡蛋白Mcl-1与XIAP的表达。