度鲁特韦性质、用途与生产工艺
度鲁特韦游离酸(dolutegravir，DTG)，商品名：TIVICAY)于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准，是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗成年及12岁以上和体质量至少40kg儿童的HIV-1感染。
度鲁特韦(dolutegravir，DTG)，商品名：TIVICAY)于2013年8月12日获美国食品药品管理局批准，是一种人类免疫缺陷病毒类型1(HIV-1)整合酶链转移抑制药(INSTI)，适用与其他抗逆转录病毒药联用治疗成年及12岁以上和体质量至少40kg儿童的HIV-1感染。
度鲁特韦(德罗格韦，Dolutegravir，Tivicay）是由英国制药巨头葛兰素史克（GSK）与日本盐野义制药公司（Shionogi）合作开发的一种抗艾滋病新药。
2012年7月葛兰素史克制药公司和日本盐野义制药公司公布了艾滋病新药Dolutegravir的三期临床试验结果，在接受dolutegravir药物以及其他两种老版艾滋病药物治疗48周之后，患者体内88%的病毒被成功抑制，而服用吉利德科学公司（Gilead Sciences）的三合一的口服药品Atripla(依法韦恩茨/恩曲他滨/替诺福韦富马酸片,Efavirenz/Emtricitabine /Tenofovir Disoproxil Fumarate)之后，患者体内81%的病毒被抑制，由此可以看出，葛兰素史克制药公司的dolutegravir药物略胜一筹。据研究人员表示，在比对试验中，由于药物的副作用，10%的患者最终停止服用了吉利德科技技术公司的Atripla药物，但是仅有2%的患者停止服用葛兰素史克制药公司的dolutegravir药物，由此可见葛兰素史克dolutegravir药物的安全性略高。
2013年8月12日美国食品和药物管理局（FDA）批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。
Dolutegravir是日服一次的药物，在III期临床试验中达到了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦(Raltegravir,Isentress)相匹敌的疗效。雷特格韦日服2次，这2者均为HIV整合酶的抑制剂。FDA的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，Tivicay将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的Tivicay治疗后，有88%的患者病情有明显改善，优于Gilead公司的Atripla。分析师预计，Dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司（Gilead Sciences）世界最畅销HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。
通用名：Dolutegravir
商品名：Tivicay
别名：GSK1349572, S-349572, GSK572
中文名：度鲁特韦，德罗格韦
药物公司：葛兰素史克公司
适应症：艾滋病
药物类型:整合酶抑制剂
批准日期: 2013年8月12日 (美国）
CAS登录号: 1051375-16-6
化学名：(4R,12aS)-N-[(2,4-二氟苯基)甲基]-3,4,6,8,12,12a-六氢-7-羟基-4-甲基-6,8-二氧代-2H-吡啶并[1',2':4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]噁嗪-9-甲酰胺
美国专利：US8129385
专利到期时间：2027年10月5日
国际专利：W02006116764
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在25 ° C下，于氮气保护的作用下，将溴化锂( 10.60 g , 122.06 mmol)加入到度鲁特韦前体化合物酰胺( 23.0 g )的乙腈( 460 m L , 20体积)溶液中，将所得的反应混合物加热至85℃，反应混合物在85℃下基本反应3小时。通过TLC点板监测反应进度，反应结束后，将反应体系冷却至室温。然后往反应混合物中加入0.5 N 盐酸 ( 460 ml )，所得的混合物在20-25℃下搅拌反应3小时，然后将反应混合物中的固体过滤，并且其中的固体用乙腈和水的混合体系( 1∶1 , 100 m L)洗涤30分钟。将湿固体用乙腈( 230 m L )溶解，在20-25°C下缓慢地往反应混合物中加入230 ml水，将混合物搅拌2小时，过滤混合物，并将滤饼用乙腈洗涤，所得的固体在40-45℃下真空干燥6 h即可得到目标产物分子。
图 度鲁特韦的合成路线
Dolutegravir (GSK1349572, S/GSK1349572)是一种两个金属结合的HIV integrase抑制剂，无细胞试验中IC50为2.7 nM，对耐Raltegravir的显著突变体Y143R，Q148K，N155H，和G140S/Q148H具有适度的活性。
| Target | Value |
HIV integrase
(Cell-free assay)
|
2.7 nM
|
S/GSK1349572对来自整合酶抑制剂-天然HIV-2感染患者的9种临床分离株表现出有效的抑制作用，EC50范围为0.2 nM -1.4 nM。在体外，S/GSK1349572抑制重组HIV-1整合酶催化的链转移，IC50为2.7 nM。此外，S/GSK1349572有效抑制细胞中HIV复制，如作用于感染自身灭活的PHIV慢病毒载体的外周血单核细胞(PBMCs)，MT-4 细胞和CIP4细胞，EC50分别为0.51 nM，0.71 nM和2.2 nM。在体外，S/GSK1349572对5种不同的非核苷逆转录抑制剂抗性病毒，或核苷逆转录抑制剂抗性病毒表现出有效的活性，EC50范围为1.3 nM -2.1 nM。与抗野生型病毒类似，S/GSK1349572对两种蛋白酶抑制剂抗性病毒表现出同样的活性，EC50为0.36 nM和0.37 nM。
用途
Dolutegravir (GSK1349572)是一种HIV整合酶抑制剂，IC50为2.7 nM，适度有效作用于抗Raltegravir的显著突变体Y143R， Q148K， N155H，和G140S/Q148H。
度鲁特韦
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