背景及概述[1]
雷西纳德(Roxadustat)是由美国菲布罗根公司(FibroGen)研发，安斯泰来和阿斯利康获得授权许可的一种低氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶的小分子抑制剂，代号为FG-4592。作为一种首创全新口服药物，FG-4592目前处于III期临床测试阶段，用于治疗慢性肾病和终末期肾病相关的贫血症。雷西纳德杂质L为雷西纳德制备过程中可能产生的杂质。
制备[1]
西纳德杂质L制备如下：
步骤A：将2-溴乙酸乙酯(68μL，0.611mmol)和碳酸钾(0.17g，1.22mmol)添加至4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(溴甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇(0.611mmol)存于THF(2.44mL)中的溶液中。将所得混合物在60℃下加热18小时。浓缩混合物，添加2-溴乙酸乙酯(68μL，0.611mmol)和DMF(1.2mL)，并将混合物在60℃下加热24小时。添加水(40mL)，并用乙酸乙酯(2x40mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过SGC(0-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，获得澄清油状2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.137g，54％)。
步骤B：将氢氧化锂溶液(1M水溶液，0.436mL，0.436mmol)添加至2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(溴甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸乙酯(0.218mmol)存于THF/甲醇/水(3/3/1，1.5mL)中的溶液中，并在室温下搅拌18h。将粗反应混合物浓缩，用HCl(1M水溶液，4mL)酸化，并用乙酸乙酯(2x3mL)萃取。浓缩合并的有机萃取物，获得米色泡沫状2-(4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢萘-1-基)-5-(溴甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸(0.082g，98％)（西纳德杂质L）。
主要参考资料
[1] (CN102643241) 化合物和组合物以及使用方法