背景及概述[1]
如今，吡唑酯类化合物由于含有吡唑、酯基等高活性结构基团，通常具有低毒、高效等优良且广泛的生物活性，吡唑环作为含氮类杂环中的重要一员，它的结构形式非常独特，而且对多种微生物、致病因子和疾病都有很高的生物活性，所以不但被使用在杀菌、杀虫和杀螨领域，在除草领域也有广泛的应用，甚至在医药中的抗癌领域也有应用。2-(苯甲酰氧基)乙基3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可作为杀菌剂的中间体。
制备[1]
3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸制备如下：
1)1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(Ⅱ)的合成：将二氟乙酰乙酸乙酯(50.0mmol)和原甲酸三乙酯(60mmol)在乙酸酐(150.0mmol)中回流反应8小时后(检测反应物转化完全)，将反应液减压蒸馏浓缩除去多余原甲酸三乙酯和乙酸酐溶剂，在冰浴条件下将浓缩残留物加入到8.3g的40％甲基肼水溶液和25mL乙醇的混合溶液中，随后升温至50℃温度下进行反应，TLC跟踪反应进程，等到反应结束后蒸馏浓缩除去溶剂，蒸馏浓缩物中加入20mL乙酸乙酯和20mL饱和食盐水萃取、分层，取有机层用饱和食盐水洗涤2次(每次洗涤采用的饱和食盐水体积20mL)，再经无水硫酸镁干燥后旋蒸除去残留的溶剂，制得式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；
2)1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(Ⅲ)的合成：在100mL的反应瓶中，将式(Ⅱ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(38mmol)加入，然后加入质量浓度为10％的NaOH水溶液30mL，升温至60℃搅拌至反应液透明后，自然冷却至室温，反应液中加酸调节pH到2.0左右，析出大量固体，抽滤，滤渣经水洗、干燥后，制得式(Ⅲ)所示的1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸。
应用[1]
3-（二氟甲基）-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸可用作医药中间体，如制备3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羟乙酯(Ⅳ)：1-甲基-3-二氟甲基-1H-吡唑-4-甲酸(30mmol)与10mL二氯亚砜混合并升温至回流反应，待反应液由浑浊变为澄清透明后，继续反应30min，反应停止，冷却至室温后，浓缩除去多余的氯化亚砜，浓缩残留物用10mL二氯甲烷稀释混合，配制得到溶液A备用。将上述配制的溶液A，逐滴加入到15mL二氯甲烷、乙二醇(50.0mmol)和4mL三乙胺的混合液中，于室温下搅拌反应，TLC跟踪反应进程；反应结束后浓缩除去溶剂，浓缩残留物经柱层析分离提纯(洗脱剂为体积比1:1石油醚和乙酸乙酯)得到如式(Ⅳ)所示的3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸2-羟乙酯。
主要参考资料
[1]CN201911024358.73-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯类化合物及其制备方法和应用