背景[1]
CBZ-L-缬氨酸又叫N-苄氧羰基-L-缬氨酸，是一种由Cbz保护的缬氨酸，广泛应用于药物合成领域。
制备[1]
CBZ-L-缬氨酸的合成：
取L-缬氨酸1.17Kg(10mol)、2mol/L的氢氧化钠溶液5L、 1.06Kg(10mol)碳酸钠加入20L反应釜中，开启搅拌，待L-缬氨酸溶解完全后，将溶液温度降至0℃以下，滴入含氯甲酸苄酯2.05Kg(12mol) 的1,4-二氧六环溶液5L，滴加过程溶液温度保持在20℃以下，滴毕，室温下反应8h。反应毕，反应液用二氯甲烷2.5L萃取，弃去有机相，水相冷却至10℃以下，滴入浓盐酸直到pH＝2，再于10℃下搅拌 30min，析出大量白色固体，抽滤，滤渣用水洗涤，将白色固体放入真空干燥箱中干燥，得到白色CBZ-L-缬氨酸2.35Kg，收率为 93.7％,纯度99.6％(HPLC)，旋光值为-4.1°(C＝2,冰乙酸，T＝20℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO) δ12.59(s, 1H), 7.50(d,J＝8.5Hz,1H), 7.41-7.27(m,5H), 5.04(s,2H), 3.88(dd, J＝8.5,6.0Hz,1H), 2.05(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H), 0.89(t,J＝6.8Hz,6H)。
应用[2-3]
1.用于制备一种高纯度CBZ-万乃洛韦。
CBZ-万乃洛韦是合成盐酸万乃洛韦，盐酸万乃洛韦是阿昔洛韦的前体，进入体内水 解成阿昔洛韦而抑制病毒。包括以下步骤：将CBZ-L-缬氨酸溶解在溶剂中，在敷酸剂的作用下，将CBZ-L-缬氨酸溶液加入氯甲酸乙酯，得到混合酸酐；将所得混合酸酐加入4-二甲氨基吡啶，控温在20~50℃，然后加入起始原料阿昔洛韦悬于溶剂中；反应完全后，过滤掉反应体系中所得固体，然后减压浓缩得到白色固体；用溶剂加热溶解减压浓缩所得白色固体，溶清后冷却析晶，过滤，得到析晶产品；干燥得到高纯度CBZ-万乃洛韦。利用混合酸酐进行缩合，反应过程不使用DCC，产物中不会有DCU的残留，有利于钯碳利用率，是制备高纯度的CBZ-万乃洛韦的有效方法。
2.用于制备缬阿昔洛韦，缬阿昔洛韦是新一代抗疱疹病毒药，为阿昔洛韦的Ｌ-缬氨酰酯盐酸盐，是阿昔洛韦的前药。
经过代谢后生成的阿昔洛韦比直接口服阿昔洛韦的生物利用度要高3～5倍。合成步骤为：A、在N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入阿昔洛韦和CBZ-L-缬氨酸，控制温度20-30℃，加入反应添加剂，反应时间10-15小时，得到X2和X3反应液；B、在反应液中加入碳粉，降温至0±2℃过滤除去X3物质，含X2的滤液浓缩、结晶纯化得到X2；C、将步骤B所得的X2烘干后，将X2溶入有机溶剂中，加入钯碳催化剂、通入氢气，在20-25℃下反应5-10小时，反应结束过滤，滤液浓缩后，结晶纯化得到X1目标产物。该方法操作简单、清洁环保、收率高、设备投入少。
主要参考资料
[1] [中国发明] CN201910466728.6 (S)-3-苄氧羰基-4-异丙基-2,5-恶唑烷二酮的制备工艺
[2] CN201210382866.4高纯度CBZ-万乃洛韦的制备方法
[3] CN201410255696.2一种缬阿昔洛韦的制备方法