背景及概述[1]
氨氯地平，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基甲基)-4-(-2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯，是美国辉瑞公司20世纪90年代开发的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，主要用于高血压和心绞痛的治疗，作为治疗高血压病的首选药物，销售额居世界心血管类药物首位。邻苯二甲酰基氨氯地平作为合成氨氯地平的重要中间体，对进一步合成氨氯地平至关重要。
制备[1]
一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步骤：
(1)N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成
向装有分水器的反应瓶中加入200g苯酐，600ml甲苯，升温，滴加100g乙醇胺，回流反应直至反应完全，冷却过滤，80-90℃下干燥，得247.6gN-羟乙基邻苯二甲酰亚胺，收率为96％。
(2)乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成
a、向反应瓶A中投入2400ml四氢呋喃，搅拌冷却至-10℃以下，依次加入750gN-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、345gNaH(边冷却，边进行低速搅拌，N-羟乙基邻苯二甲酰亚胺、NaH添加完后到开始滴加4-氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内)；将反应瓶内温度降至-10℃以下，缓慢滴加732g4-氯乙酰乙酸乙酯，滴加时温度控制在0℃以下，1.5～2h内滴加完毕；将温度升至28～32℃，反应5～6h后加入1500ml甲苯，将温度降至5℃以下，得反应溶液的甲苯稀释液；
b、向反应瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸，温度降至5℃以下；用1～1.5h加入上述反应溶液的甲苯稀释液，温度控制在10℃以下；搅拌10min后静置15min，分液，除去水层；甲苯层用质量分数为4％的食盐水洗涤5次(每次2500ml)，洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁脱水，过滤后，将甲苯溶液减压浓缩，去除甲苯(去除甲苯量达到2700ml以上，使甲苯含量在规定值以下)，得乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液，产率为93％；
(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成
继续向乙基-4-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入异丙醇3000ml，搅拌下加入564g2-氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶；20～30℃下，搅拌9～10h，加入589gβ-氨基巴豆酸甲酯，升温至55～58℃，并于55～58℃下搅拌反应，搅拌7h时取样，TLC板确认反应完结，降温至25℃以下，加入3200ml醋酸；接晶种冷却至0～5℃，同温度下搅拌5h，进行析晶；过滤结晶，用800ml异丙醇洗涤，洗涤分二次进行(每次400ml)，减压干燥，得到1611g邻苯二甲酰基氨氯地平，收率为76.1％。
主要参考资料
[1] CN201611244775.9一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法