背景及概述[1]
(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基是一种医药中间体,可由异氰基乙酸乙酯通过四步制备得到。WO2018137644报道了(1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基可用于制备LSD1抑制剂。
制备[1]
步:将化合物199-1(20.0g,177mmol)溶于无水乙腈(300mL)中,0℃下加无水碳酸钾(61.1g,442mmol)和化合物199-2(66.4g,354mmol),反应液在70℃下搅拌24小时。
反应液过滤除去固体,滤液减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.7)分离纯化得到化合物199-3。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(q,J=6.8Hz,2H),1.67-1.64(m,2H),1.58-1.54(m,2H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
第二步:将化合物199-3(6.00g,43.1mmol)溶于乙醇(60mL),向反应液中滴加浓盐酸(8.73g,86.2mmol,8.6mL,36%纯度),反应液在25℃下搅拌24小时。反应液减压浓缩得到化合物199-4。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(q,J=6.8Hz,2H),1.98(brs,2H),1.29-1.23(m,5H),0.99-0.96(m,2H)。
第三步:将化合物199-4(2.00g,15.5mmol)溶于无水二氯甲烷中(40mL),入三乙胺(1.57g,15.5mmol)和碳酸二叔丁酯(3.38g,15.5mmol)。反应液在20℃下搅拌反应24小时。减压浓缩,经过硅胶柱层析法(3:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.6)分离纯化得到化合物199-5。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(brs,1H),4.15(q,J=7.2Hz,2H),1.56-1.48(m,2H),1.45(s,9H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.17-1.08(m,2H)。
第四步:将化合物199-5(1.80g,7.85mmol)溶于无水甲醇(20mL)中,0℃下加硼氢化锂(513mg,23.6mmol),反应液在70℃下搅拌12小时。向反应液中加入饱和氯化铵溶液(200mL),用乙酸乙酯(100mLx3)萃取,有机相用饱和食盐水(100x2mL)洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,经过硅胶柱层析法(1:1石油醚/乙酸乙酯,Rf=0.3)分离纯化得到化合物199-6((1-羟甲基环丙基)-叔丁氧羰基氨基)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.07(brs,1H),3.59(s,2H),3.42(brs,1H),1.45(s,9H),0.84-0.83(m,4H)。
主要参考资料
[1] WO2018137644 - LSD1抑制剂及其制备方法和应用