背景及概述[1]
(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷是一种有机中间体，可由（S）-脯氨酸还原制备（S）-2-羟甲基吡咯烷，然后甲酰化、甲基化制备(S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛，最后脱去甲酰基得到(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷。
制备[1]
第1步、（S）-2-羟甲基吡咯烷的制备
在装备有磁力搅拌器，冷凝器和氩气入口的1L三颈圆底烧瓶中，加入LiAlH4（10g，263.5mmol）和THF（400mL）。将混合物在室温搅拌5分钟，然后回流15分钟。除去加热套，并少量加入（S）-脯氨酸294（25g，217.2mmol），并将混合物加热1小时以回流。小心添加氢氧化钾（4.6g）的水（18.6mL）溶液，使过量的LiAlH4分解。搅拌15分钟后，将混合物过滤并将盐转移至配备有冷凝器和氩气入口的250mL圆底烧瓶中。然后在回流条件下用THF（100mL）萃取盐并过滤。将合并的有机滤液在低于30℃的减压下浓缩，以产生呈黄色/橙色液体的（S）-2-羟甲基吡咯烷（26g）。
第2步、 (S)-(-)-2-(甲氧甲基)-1-吡咯烷甲醛的制备
将粗制（S）-2-羟甲基吡咯烷转移至两颈圆底烧瓶中，并冷却至0℃。在1小时内将甲酸甲酯（13.3mL，215.3mmol）逐滴加入到粗产物中，并将混合物搅拌2小时。在30℃减压除去过量的甲酸甲酯，得到深棕色油。将残余物吸收在二氯甲烷（100mL）中，并用硫酸钠干燥，过滤并在30℃以下浓缩。将所得的N-甲酰基化合物转移至配备有均压漏斗，冷凝器和氩气入口的三颈圆底烧瓶中。加入无水THF（250mL），并将溶液冷却至-50至-60℃。向溶液中小心地添加碘甲烷（24.8g，174.4mmol）和氢化钠（60％分散体7.7g，200mmol）。使溶液温热至室温，然后回流30分钟。冷却至室温后，将反应用盐酸水溶液（6M，10mL）淬灭并过滤。减压浓缩滤液，得到深橙色/棕色油。
第3步、(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡唑烷的制备
然后上步深橙色/棕色油转移至500mL的两颈圆底烧瓶中。在室温下剧烈搅拌下，将氢氧化钾（45g）在水（150mL）中的溶液加入到粗产物中。然后将混合物回流5小时，并在室温下搅拌过夜。将产物在1L穿孔器中用乙醚萃取36小时。有机层经硫酸镁干燥，过滤并在低于30℃的减压下浓缩。将残余物在水泵压力（bp62℃）下蒸馏，得到产物，为无色油状物（17.2g，在4个步骤中为69％）。
参考文献
[1] From Sel. Org. React. Database (SORD) 2004, (20140701).