背景及概述[1]
(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸是一种有机中间体，可由马来酐和苯甲醛作原料，通过六步反应制备得到。
制备[1]
步骤1：3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2，5-二酮的合成
将马来酐(105g，1.07mol)溶液逐滴加入三苯基膦(270g，1.03mol)的丙酮溶液(1.2L)中。在室温下搅拌反应混合物过夜，冷却至5℃并过滤。用丙酮(2×100mL)、二乙醚(100mL)洗涤产物，在真空下干燥得到标题化合物。Y：360g(97％)，rt＝3.21min(梯度A)，(M+H)+＝379。
步骤2：4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸的合成
在室温下搅拌3-(三苯基亚膦基)二氢呋喃-2，5-二酮(110g，0.305mol)的甲醇溶液(600mL)过夜并蒸发。从乙酸乙酯(500mL)中重结晶剩余物得到标题化合物。Y：98g(81％)，rt＝3.32min(梯度A)，(M+H)+＝393。
步骤3：(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸的合成
将4-甲氧基-4-氧代-3-(三苯基亚膦基)丁酸(50g，0.127mol)悬浮在苯(100mL)中。逐滴加入二氯甲烷(30mL)和苯(7.5mL)混合物中的苯甲醛(14.8g，0.14mol)溶液。在室温搅拌反应混合物20h，用二乙醚(200mL)稀释，用碳酸氢钾(0.23mol)的水溶液(300mL)提取。弃去有机层，用苯(200mL)和乙醚(100mL)的混合物洗涤水层。在冷却下用HCl(30mL)酸化该水溶液并用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(2×400mL)提取。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，用硫酸钠干燥并蒸发。得到的粗品(28g)通过柱层析法(硅胶，CCl4/乙酸乙酯，1∶0→9∶1)纯化得到标题化合物。收率：18.9g(67.5％)，停留时间＝3.49min(梯度A)，(M+H)+＝221。
步骤4：(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸的合成
(3E)-3-(甲氧基羰基)-4-苯基丁-3-酸(10.75g，48.8mmol)、二环己胺(18.62g，102.6mmol)、水(10mL)和二氯((S)-(-)-2，2-双(二苯基膦基)-1，1-二萘基)钌(I)(40mg)的甲醇(90mL)溶液的混合物在60℃和60psi下在Parr仪器中氢化30h。所得混合物在旋转蒸发器中蒸发掉1/2。往剩余物中加入乙腈(90mL)，混合物再蒸发掉1/2。重复该操作一次，所得溶液在室温放置过夜。将形成的沉淀物过滤并用冷乙腈洗涤。将产物(9g)溶解在水中(150mL)并在冷却下用浓缩HCl酸化到pH＝3。用乙酸乙酯/苯的1∶2混合物(300mL)提取产物。用水、盐水洗涤有机层，用Na2SO4干燥并蒸发得到标题化合物。Y：6.35g(58.6％)P＞95％，rt＝3.54min(梯度A)，(M+H)+＝222，ee：96％(方法C).
步骤5：(R)-1-甲基2-苄琥珀酸4-叔丁酯的合成
在室温下将2，2，2-三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(9mmol，1.61mL)和三氟化硼二乙基醚合物(0.675mmol，85μL)加入(3R)-3-苄基-4-甲氧基-4-氧代丁酸(4.5mmol，1g)的无水THF溶液(10mL)中。在室温氮气氛下搅拌混合物3h。TLC(环己烷/AcOEt＝1/1)指示反应完全。用饱和的NaHCO3水溶液(10mL)稀释反应混合物并用AcOEt(2×20mL)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发。粗品用急骤层析法(环己烷AcOEt＝9/1)纯化得到标题化合物，为非常浅的黄色油。收率：1.25g(62％)，P＞90％，停留时间＝4.65mn(梯度A)，由1HNMR测得(M+H)+＝222(-叔丁基)。
步骤6：中间体(R)-2-苄基-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸的合成
往1-甲基2-苄琥珀酸(R)-4-叔丁酯(308mg，1.11mmol)的THF溶液(3mL)中加入氢氧化锂(107mg，4.44mmol)的水溶液(3mL)。在室温下搅拌混合物过夜。TLC(环己烷/AcOEt＝7/3)指示反应完全。用2MHCl将反应混合物酸化至pH＝1并用DCM(2×20mL)提取。合并的有机层通过分相器并蒸发。粗品通过急骤层析法(环己烷/AcOEt＝9/1-＞7/3)(作为起始洗脱液载荷)纯化得到标题化合物，为无色油。Y：274mg(94％)，P＞95％，rt＝4.17mn(梯度A)，(M+H)+＝209(叔丁基)。
参考文献
[1][中国发明]CN200980150152.7用于治疗代谢疾病的化合物、药物组合物以及方法