背景及概述[1]
(1S，3AR，6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯是一种医药中间体，可用于制备(1S，3AR，6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯用于制备(1S，3aR，6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1，2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺，该化合物是一种蛋白酶抑制剂，用于治疗HCV感染。
应用[1]
(1S，3AR，6AS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-氨基-2-环己基乙酰]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯用于制备(1S，3aR，6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1，2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(4)的步骤如下：
步骤一、(1S，3aR，6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酸叔丁酯(33)的制备
向100mL圆底烧瓶内加入吡嗪‑2‑甲酸32(1.6070g，12.95mmol)和DMF(4mL)。在20‑25℃搅拌浆料。同时，通过在25mL烧瓶中将CDI(2.1012g，12.96mmol，1摩尔当量)和DMF(8.80g，9.3mL)合并制备CDI溶液。温和加热(30℃)帮助溶解。使CDI溶液冷却至20‑25℃，加入吡嗪‑2‑甲酸的浆料内。继续搅拌1.5小时以确保酸的完全活化，而二氧化碳作为副产物产生。同时，使胺31(5.0002g，10.78mmol)溶于DMF(14.15g，15mL)中，温和加温至30℃帮助材料溶解。使该溶液冷却至20‑25℃。使活化的吡嗪溶液也冷却至约15℃。将化合物31的溶液加入活化的吡嗪甲酸内，同时将温度在30℃维持约1小时。让溶液冷却至20‑25℃，然后在0℃加入碳酸钾(0.25g)在水(100mL)中的溶液内。过滤混合物，用水(4次，各50mL)洗涤。将滤饼真空干燥，以20‑25℃开始并在24小时后加温至30℃，直至滤饼为恒重，以得到标题化合物。
步骤二、(1S)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酸(34)的制备
在0℃将浓HCl(150g，0.015mol，1.2摩尔当量)缓慢加入吡嗪基肽33(50.0g)在甲酸(100.0g)中的搅拌溶液内。3.3小时后，将反应混合物用166.5g冰水稀释。加入二氯甲烷(100mL)，将反应搅拌10分钟以溶解产物。相分离，用二氯甲烷(100mL)提取水层。将合并的有机相用水(75mL)洗涤，然后在50℃，1atm浓缩至约1/3体积。在室温下加入甲苯(100mL)，将均匀溶液在≤56℃真空蒸发至约1/3体积。将混合物冷却至20‑25℃，而沉淀物形成。缓慢加入庚烷(75mL)，将浆料搅拌10‑15分钟。过滤浆料，将滤饼用庚烷(50mL)洗涤。将固体在20‑25℃真空干燥以得到化合物34。
步骤三、(1S，3aR，6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)‑N‑((3S)‑1‑(环丙基氨基)‑2‑羟基‑1‑氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(35)的制备
将配备顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL3-颈圆底烧瓶用氮气吹扫几分钟。将肽‑酸34(25.0g，0.049mol)、EDC‑HCl(10.35g，0.054mol，1.1摩尔当量)和HOBt-H2O(8.27g，0.054mol，1.1摩尔当量)加入烧瓶内，接着加入175mL二氯甲烷。将混合物在室温下搅拌1小时，然后经20分钟加入羟基酰胺‑胺18(11.1g，0.054mol，1.1摩尔当量)在二氯甲烷(75mL)中的混悬液内，同时维持温度低于10℃。完成添加后，以2部分加入N‑甲基吗啉(5.94mL，0.054mol，1.1摩尔当量)。让混合物加温至室温，搅拌3小时。加入200mL水中的NaHCO3(8.0g)猝灭反应。相分离，将有机层用水(175mL)、0.5N aq.HCl(200mL)、水(3次，各200mL)和饱和NaCl(200mL)洗涤以得到标题化合物35的16％重量二氯甲烷溶液。
步骤四、(1S，3aR，6aS)‑2‑((S)‑2‑((S)‑2‑环己基‑2‑(吡嗪‑2‑甲酰氨基)乙酰氨基)‑3，3‑二甲基丁酰基)‑N‑((S)‑1‑(环丙基氨基)‑1，2‑二氧代己‑3‑基)八氢环戊二烯并[c]吡咯‑1‑甲酰胺(4)的制备
将配备顶置式搅拌器、冷凝器、热电偶和氮气出口的500mL3‑颈圆底烧瓶用氮气吹扫几次。将羟基酰胺肽酰胺35(128.64g，16‑17重量％，20.6g和30mmol的35)在二氯甲烷中的二氯甲烷溶液加入反应烧瓶内，接着加入15％w/waq.NaBr(13mL)和7.5％w/waq.NaHCO3(52mL)。将溶液在冰浴中冷却至5±3℃。将溶于二氯甲烷(3mL)中的TEMPO(0.7g)加入反应混合物内。在单独的Erlenmeyer烧瓶中，将10‑13％NaOCl溶液(23.25mL，滴度＝108mg/mL，2.51g，33.7mmol，1.12摩尔当量)用水(70mL)稀释。将NaOCl溶液经加料漏斗以维持温度低于8℃的速率加入反应混合物内。让反应混合物在5±3℃搅拌1小时。使层分离，将有机层用10％(w/w)aq.Na2SO3(100mL)猝灭，用水(100mL)洗涤。将有机相减压减小至干，将固体用乙酸乙酯(100mL)粉碎，在布氏漏斗上过滤以得到标题化合物。
参考文献
[1][中国发明]CN201080029062.5方法和中间体