5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸的制备

背景及概述^[1]

5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸是合成奥拉帕尼的中间体。奥拉帕尼(英文名Olaparib，商品名Lynparza)，是由美国阿斯利康公司研发的一个聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)抑制剂。

制备^[1]

制备化合物3：

将甲酸钠(1g,0.018mol)和甲醇(16ml)加入圆底烧瓶中，搅拌，降温至0℃后，逐滴加入亚磷酸二甲酯(2.1ml,0.022mol)，滴完后，在15min之内，慢慢加入邻羧基苯甲醛(2.2g,0.014mol)，升温至室温，反应4h，然后在10min内逐滴加入甲磺酸(1.3ml,0.019mol)搅拌，减压浓缩至干。加入水(20ml)，用二氯甲烷萃取，收集二氯甲烷层，用无水Na₂SO₄干燥。过滤后减压浓缩，得到白色固体(2.6g,产率为91％)。

制备化合物4，即5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸：

将化合物3(2.6g,0.011mol)和2-氟-5-甲酰基苯甲酸(2.1g，0.012mol)溶于无水四氢呋喃(25ml)中，冷却至0℃，慢慢滴加三乙胺(1.0ml,0.007mol)，滴完后升至室温反应5h，然后慢慢升高温度至70℃，加入水合肼(5.1ml,0.107mol)反应3h，降至室温，加入适量盐酸(2mol/L)调节PH至酸性，不再析出固体为止。抽滤，产物用水和乙酸乙酯洗涤，烘干得黄色固体(1.9g,产率为83％)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911080679.9 奥拉帕尼的合成方法