1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备

背景及概述^[1]

1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷是一种有机中间体，可由轮环藤宁为原料通过三步制备得到。

制备^[1]

步骤一、1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯的制备

将磷酸氢二钠（14.0 g，98.6 mmol）添加到轮环藤宁（5.00 g，29.0 mmol）的H₂O-1,4-二恶烷（50：20 v / v，70 ml）溶液中并通过添加HCl（水溶液）（12 M）将pH调节至pH 2.5。在室温下用2小时将氯甲酸苄酯（10.0ml，70.1mmol）的二恶烷（20ml）溶液逐滴加入到搅拌的溶液中，然后再搅拌18h，得到含有白色沉淀的无色溶液。减压除去溶剂，并将残余物溶于H₂O（100ml）中。然后通过添加1M KOH（水溶液）将水相的pH提高至pH 7。然后将水相用乙醚（2×100ml）萃取，然后用CH₂Cl₂（2×100ml）萃取。合并CH₂Cl₂萃取物，用MgSO₄干燥，过滤，并将滤液减压浓缩，得到无色油。将该物质用二乙醚反复洗涤，并在减压下（3×50ml）浓缩，得到1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯，为无色结晶固体（9.47g，21.5mmol，74％）。

步骤二、4,10-双叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯的制备

在氩气下，于无水CH₃CN（25ml）中，将1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯31（2.65 g，6.02 mmol），溴乙酸叔丁酯（2.64 g，2.00 ml，13.5 mmol）和CS₂CO₃（5.88g，18.1mmol）加热回流18小时。使反应混合物冷却至室温，注射器过滤，并将滤液减压浓缩，得到残余的黄色油。粗物质通过硅胶上的柱色谱法纯化（梯度洗脱：CH₂Cl₂至1.5％CH₃OH∶CH₂Cl₂，利用0.1％CH₃OH的增量），得到4,10-双叔丁氧羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯，为黄色油状物（2.46g，3.68mmol，61％）。

步骤三、1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的制备

将4,10-双-叔丁氧基羰基甲基-1,4,7,10-四氮杂-环十二烷-1,7-二羧酸二苄酯（2.46 g，3.68 mmol）和Pr（OH）₂ / C（0.25 g）在CH₃OH-H₂O中的（3：1 v/ v）溶液在40 psi H₂的帕尔氢化烧瓶中摇动48小时。 将所得混合物通过硅藻土过滤，得到无色溶液，将其减压浓缩，得到标题化合物1,7-二-(N-叔丁氧羰基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷，为无色结晶固体（1.46g，0.365mmol，99％）。

参考文献

[1] From PCT Int. Appl., 2010084090, 29 Jul 2010