背景
本发明涉及一种治疗抗氯喹恶性疟疾新药苯芴醇（α-（二正丁氨甲基）-2，7-二氯-9-对氯苯亚甲基-4-芴甲醇）化合物的合成新路线。属于医药卫生制造工艺。
迄至目前，国内外已有同类技术中，尚无与本发明相同或相似的五步反应合成新工艺的报道，只有苯芴醇中间体Ⅳ、Ⅴ合成的文献记载（1.2.3）。如1974年Atkinson等制备苯芴醇中间体Ⅳ是从邻氨基苯甲酸（Ⅰ）开始，经过化合物2、3、4、5、6、7、8，共需8个步骤的反应才能完成。其反应方程式如下：
根据上述反应方程式，已有苯芴醇中间体（Ⅳ）的合成流程中，尚需增加制备重氮甲烷（CH2N2）和二氯胺T两个合成步骤。因此，完成苯芴醇的生产，共需10～12个步骤的反应路线。
本发明所提供的苯芴醇合成新工艺的技术特征是：1.技术方案新、工艺流程短。本发明的5步反应与已有技术的根本区别在于本发明技术方案上的创新和工艺流程短，从选用工业芴（Ⅰ）开始，经氯化反应制取2，7-二氯芴（Ⅱ），Ⅱ与氯乙酰氯进行付氏反应制取2·7-二氯芴-4-氯乙酮（Ⅲ），Ⅲ与硼氢化钾反应制取2·7-二氯芴-4-环氧乙烷（Ⅳ），Ⅳ与二正丁胺反应制取α-（二正丁氨甲基）-2·7-二氯-4-芴甲醇（Ⅴ），Ⅴ与对氯苯甲醛缩合，获得终产物苯芴醇。其反应路线如下：
按照反应方程式，本发明提供的苯芴醇5步合成新工艺，中间体（Ⅳ）的合成只需3步反应（已有技术需8步反应）。获得终产物苯芴醇，总共不超过5个反应步骤（已有技术需10～12个反应步骤），从而缩短了工艺流程，节省原材料和时间。
按照反应方程式，由于本发明的5步反应技术方案上的创新，完全废弃了容易造成公害的重氮甲烷和二氯胺T两步反应。已有技术方案，合成苯芴醇中间体（Ⅳ），需要制备重氮甲烷，为了制备重氮甲烷，必须制备N-亚硝基-N-甲基脲。该化合物和重氮甲烷均有较大的毒性，属于强致癌物质，而且易燃易爆，极不安全。采用本发明的合成工艺生产苯芴醇，可使有害的生产环境条件相应改善，减少了因三废造成的环境污染。
2.总产率高于已有技术方案。采用已有技术合成苯芴醇，其总产率为9%±，本发明提供的合成工艺，其总产率为15%±，高于已有技术66%。
3.用本发明的合成工艺生产的苯芴醇，临床疗效高。在用于海南云南等省576例抗氯喹恶性疟疾病人治疗中，其临床有效率100%，治癒率为96%以上，为氯喹（治癒率30%）的3.2倍。
合成方法
按照5步合成路线，给出抗疟新药苯芴醇合成新工艺的实施例如下。
2，7-二氯芴（Ⅱ）的合成（氯化反应）。
将工业冰醋酸1200ml、水40ml、芴120g以及三氯化铁7.2g，依次加入容量为2立升的三口瓶中，称重，机械搅拌。在置水浴中加温的同时安装回流冷凝管。待温度达35℃时，从玻璃导管通入氯气，温度保持在37～41℃，直至增重100～110g时停止通气。在40℃下继续搅拌2小时。然后调温至90℃以上，搅拌片刻，倒入烧杯中，待冷却至室温时，将析出的大量片状结晶进行过滤、水洗，用1500ml工业用乙醇四流1小时，自然冷却，滤集产品61～73g。熔点为120～127℃（熔距3～4℃）。2，7-二氯芴的产率为36.1～43.0%。