背景及概述[1]
(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈是一种药物中间体，可由丁-3-烯-l-醇和环戊酮为起始原料，通过六步反应制备得到。
制备[1]
1、6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(C)的制备
向丁-3-烯-l-醇(100g，1.38mol)的溶液添加在二氯甲烷(DCM)(1,200mL)中的环戊酮(232g，2.77mol)。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经60min添加三氟乙酸(TFA)(1,000mL)的溶液。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将残余物溶解在MeOH(2,000mL)中，在其中添加Na2CO3(300g)，并且在室温下搅拌2小时、过滤并浓缩。用CH2Cl2(2×500mL)萃取粗产物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩，从而得到化合物6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g，粗品)。
2、6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(2)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-醇(20g，粗品)的溶液添加在THF(200mL)中的PCC(20g)和硅胶(20g)。将溶液在室温下搅拌12小时。将反应物溶液浓缩。将粗产物经由快速色谱法(flash chromatography)(SiO2；20:1己烷:EtOAc)纯化，从而得到为无色澄清液体的6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g，4.7％收率，2步，1HNMR确认)。
3、2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.51癸-9-叉基)乙酸甲酯(3)的制备
向6-氧杂螺[4.5]癸-9-酮(10g，64.8mmol)的溶液添加在甲苯(100mL)中的2-氰基乙酸甲酯(9.6g，97.2mmol)、AcOH(0.8g，14mmol)和NH4OAc(1.2g，16.2mmol)。将溶液在回流下搅拌4小时直至在迪安-斯达克(Dean-stark)中不再收集到水。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2；20:1己烷:EtOAc)纯化，从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g，55％收率，1H NMR确认)。
4、2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4)的制备
在无水THF(50mL)中添加2-溴吡啶(5.3g，34.1mmol)的溶液。将充分搅拌的悬浮液冷却至0℃并且经0.5小时添加氯(1-甲基乙基)镁(17mL，34.1mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌4小时。在其中添加CuI(2g，3.41mmol)，并且在室温下搅拌0.5小时。在其中添加在无水THF(50mL)中的2-氰基-2-(6-氧杂螺[4.5]癸-9-叉基)乙酸甲酯(8g，34.1mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且将其倒入100g冰和2N HCl(50mL)中。然后用EtOAc(3×50mL)萃取水层。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2；5:1己烷:EtOAc)纯化，从而得到为无色澄清液体的2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4g，38％收率，lH NMR确认)。
5、2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(5)的制备
向2-氰基-2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙酸甲酯(4g，12.7mmol)的溶液添加在乙二醇(50mL)中的KOH(1.4g，25.4mmol)。将溶液在120℃下搅拌4小时。将反应混合物用水(100mL)缓慢地猝灭，并且用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且浓缩。将粗产物经由快速色谱法(SiO2；4:1己烷:EtOAc)纯化，从而得到为白色固体的2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(3g，90％收率，1H NMR确认)。
6、(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(6)的制备
将2-(9-(吡啶-2-基)-6-氧杂螺[4.5]癸-9-基)乙腈(6.5g)的溶液通过手性分离纯化，从而得到为白色固体的(R)-2-(9-(吡啶-2-基)-6-二氧杂螺[4.5]癸烷-9-基)乙腈(3g，45％收率，1H NMR确认)。
参考文献
[1] [中国发明] CN201780041032.8 用于治疗疼痛的氘代化合物