背景及概述[1]
(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯又叫2-乙酰基-3-二甲氨基丙烯酸乙酯，是一种医药中间体，可用于制备作为乙肝表面抗原抑制剂的10-氧代-6，10-二氢苯并[e]吡啶并[1，2-c][1，3]恶嗪-9-羧酸衍生物。乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B Virus，简称HBV)感染机体后所引起的疾病。乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。
应用[1]
(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯可用于制备下述实施例1，该化合物是一种10-氧代-6，10-二氢苯并[e]吡啶并[1，2-c][1，3]恶嗪-9-羧酸衍生物。
步骤A：在零下70摄氏度下，将六甲基二硅基胺基锂(1摩尔/升，101.06毫升)滴加到1-5(15.72克，50.53毫摩尔)和(E)-2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(7.8克，42.11毫摩尔)的四氢呋喃(93毫升)溶液中。撤去干冰丙酮浴，向体系中加入乙酸(84.22毫升，1.47摩尔)和乙酸铵(4.22克，54.74毫摩尔)，减压浓缩除去四氢呋喃，在60-65摄氏度下搅拌1.5小时。减压浓缩旋干，将残渣用甲基叔丁基醚(150毫升)和石油醚(200毫升)洗涤，过滤得滤饼，减压干燥，得到1-6。
步骤B：将1-6(5克，12.08毫摩尔)溶解在四氢呋喃(1.25升)中，在氮气保护下加入钯碳(10％，500毫克)，体系在真空置换几次氢气后，于25摄氏度下，氢气气氛(15Psi)保护下搅拌15分钟。过滤，将滤渣溶解在二氯甲烷/甲醇＝10/1(1500毫升)的混合液中，过滤除去钯碳，将滤液减压浓缩，得到1-7。
步骤C：将1-7(3克，9.27毫摩尔)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)中，加入碳酸钾(10.25克，74.16毫摩尔)和二溴甲苯(6.59克，27.81毫摩尔)，体系在100摄氏度下搅拌32小时。反应液加水(300毫升)淬灭，乙酸乙酯(300毫升*2)萃取。合并有机相，用水(300毫升*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，用硅胶柱纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1至1∶0)，得到1-8。
步骤D：将1-8(100.00毫克，242.81微摩尔)溶解在甲醇(2毫升)和水(1毫升)中，加入氢氧化钠(19.42毫克，485.62微摩尔)，25摄氏度下搅拌16小时。反应液用1摩尔/升的盐酸调节pH＝3，用二氯甲烷(15毫升*2)萃取。合并有机相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残渣用石油醚/乙酸乙酯＝5/1洗涤，过滤得滤饼，减压干燥得到实施例1。
参考文献
[1] [中国发明,中国发明授权] CN201880001647.2 乙型肝炎病毒表面抗原抑制剂