2,6-二氯-3-碘吡啶的制备和应用举例

背景及概述^[1]

2,6-二氯-3-碘吡啶是一种有机中间体，可由2,6-二氯吡啶为原料先用丁基锂拔氢后与单质碘碘代后碘代。有文献报道2,6-二氯-3-碘吡啶用于制备HPK1抑制剂。

制备^[1]

在-78°C下，将二异丙胺（3.50 mL，2.50 g，25.0 mmol）和2,6-二氯吡啶（3.70 g，25.0 mmol）依次添加至n-BuLi（10.0 mL，25.0 mmol，2.50M在己烷中的溶液）和THF（40 mL）的混合溶液中，在-78°C下搅拌2小时后，加入碘（7.40 g，29.0 mmol）的THF（25 mL）溶液，然后使反应混合物达到室温。30分钟后向混合物中加入H₂O（100 mL）。用Et₂O（3 x 75 mL）萃取水层，将合并的有机萃取物用饱和NH₄Cl水溶液（75 mL）和饱和Na₂S₂O₅水溶液（25 mL）洗涤，将有机萃取液用Na₂SO₄干燥并真空浓缩得到2，6-二氯-3-碘吡啶。

应用^[2]

2,6-二氯-3-碘吡啶可用于制备具有下述二氮杂萘结构的HPK1抑制剂。HPK1调节多种免疫细胞的不同功能，并且已经显示其激酶活性在T细胞受体(TCR)、B细胞受体(BCR)、转化生长因子受体(TGF-βR)以及Gs-偶联的PGE2受体(EP2和EP4)激活时被诱导。HPK1的过表达以激酶依赖性方式抑制TCR诱导的AP-1依赖性基因转录的激活，这表明HPK1是抑制Erk MAPK途径所必需的，并且这种阻断被认为是负向调节TCR诱导的IL-2基因转录的抑制机制。

参考文献

[1] Delgado O , H. Martin Müller,  Bach T . Concise total synthesis of the thiazolyl peptide antibiotic GE2270 A[J]. Chemistry - A European Journal, 2010, 14(8).

[2] [中国发明] CN201880034930.5 作为HPK1抑制剂的二氮杂萘类