背景及概述[1-2]
1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷是一种医药中间体,可由二苯甲胺为原料先制备1-二苯甲基-3-羟基氮杂环丁烷,然后甲磺酰化得到1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷,最后与氰化钠反应得到1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷。
制备[1-2]
报道一、
步骤1、如式XI(A)所示化合物的制备
取二苯甲胺36.6g(0.2mol)和环氧氯丙烷26g(0.2mol)于200mL异丙醇中,室温搅拌反应16小时。将该反应液浓缩,加入100mL乙腈和30mL三乙胺,加热至65℃搅拌反应24小时。浓缩后用400mL2N盐酸溶解,所得溶液用200mL乙酸乙酯洗涤一次后,氢氧化钠水溶液调节pH=10,再用乙酸乙酯500mL提取三次,该乙酸乙酯提取液用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后浓缩,当剩余物为粘稠状时,加入250mL石油醚强力搅拌。过滤收集洗出的固体,干燥,得式XI(A)的固体化合物26g,收率55%。MS(ESI)m/z:240(M++1)。
步骤2、如式XIV所示化合物的制备
4.2g(17.5mmol)步骤1制得的如式XI(A)所示化合物,溶解于30mL二氯甲烷中,加入14mL(105mmol)三乙胺,冷却至0℃;2.7mL(35.1mmol)甲磺酰氯溶解于20mL二氯甲烷中,缓缓滴加入该反应液。滴加完毕后室温反应2.5小时,减压蒸除二氯甲烷,剩余物用100mL乙酸乙酯溶解,10%氢氧化钠溶液50mL洗涤该乙酸乙酯溶液,再用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后,浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(展开剂:乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2的混合溶液),干燥,得如式XIV所示化合物4.0g,收率71.4%。MS(ESI)m/z:286(M++1)。
步骤3、如式IV所示化合物的制备
3.0g(9.5mmol)步骤2制得的如式XIV所示化合物,1.4g(28.6mmol)氰化钠,加入到含DMF20mL和水3mL的混合液液中,加热到65℃,搅拌反应10小时。将反应液倒入120mL冷水中,乙酸乙酯每次50mL,提取三次,合并乙酸乙酯层先后用50mL水,50mL饱和食盐水洗涤一次后,无水硫酸钠干燥,浓缩后经硅胶柱层析分离纯化(展开剂:乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:2的混合溶液),干燥,得如式IV(A)所示化合物,即1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷1.4g,收率60%。MS(ESI)m/z:249(M++1)。
报道二、
步骤1、1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷的制备
在氮气氛下,将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)悬浮液冷却至-20℃,向其中滴入甲磺酰氯(6.33ml)。在氮气氛下,将反应液在-20℃下搅拌1小时,然后在水浴上搅拌2.5天。在反应液中加入水、乙酸乙酯,进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。在残渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml),使析出的结晶悬浮。滤取结晶,用己烷洗涤。将其在室温下通气干燥,得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.943g、44.8%)。浓缩滤液,采用硅胶柱色谱法(洗脱液;庚烷:乙酸乙酯=2:1~1:1~庚烷:乙酸乙酯:甲醇=50:50:1~40:60:1~乙酸乙 酯:甲醇=100:1)精制残渣。浓缩目标物成分,得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.58g、11.9%)。1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm):2.99(3H,s),3.18-3.21(2H,m),3.62-3.66(2H,m),4.40(1H,s),5.11(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.26-7.31(4H,m),7.39(4H,d,J=7.2Hz).
步骤2、1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷的制备
在1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(7.52g)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入水(7.2ml),氰化钠(3.48g),在65℃下搅拌9小时。在反应液中加入水、碳酸钠、乙酸乙酯,将其分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层,将其用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩,在所得的结晶中加入乙醚(10ml),使其悬浮。滤取结晶,用乙醚洗涤。将其通气干燥,得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.43g、92.3%)。1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm):3.20-3.31(3H,m),3.47(2H,m),4.36(1H,s),7.19-7.23(2H,m),7.26-7.30(4H,m),7.39(4H,m).
参考文献
[1][中国发明]CN201310726353.5一种喹啉衍生物、其制备方法和应用
[2] [中国发明,中国发明授权] CN200780019520.5 苯氧基吡啶衍生物的制备方法