【背景及概述】[1][2]
对羟基苯甲酸乙酯又称尼泊金乙酯，属于合成防腐剂，由对羟基苯甲酸与乙醇在硫酸催化作用下酯化而得。无色纤细晶体或白色结晶性粉末。无臭无味，略有麻舌感。熔点116～118℃。难溶于水，易溶于乙醇、丙二醇、花生油。对霉菌及酵母的抗菌作用强，对细菌尤其是革兰氏阴性菌和乳酸菌的作用弱。其抗菌力比苯甲酸和山梨酸强，在pH 4～8范围内均具有良好效果。其抗菌作用机理在于抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，以及破坏微生物的细胞膜结构。
由于难溶于水，一般是与对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯钠等混用，既改善了水溶性，又具有一定的协同增效作用。质量标准：GB 8850-1988(强制性国标)，含量(以干基计)≥99%；干燥失重≤0.5%；灼烧残渣≤0.05%；熔点115～118℃；酸度：合格；硫酸盐灰分≤0.024%；对羟基苯甲酸及水杨酸：合格；醛类(以丙醛计)：合格； 砷≤0.0001%；重金属≤0.001%。尼泊金酯即对羟基甲酸酯，在较宽pH范围内均具有良好的抑菌作用效果，由于毒性低、无刺激性等优点被广泛应用于食品、化妆品、药品的防腐剂，是国内外常用的防腐剂、抑菌剂之一。
因此，开发新的绿色高效的催化剂合成对羟基苯甲酸乙酯具有重要意义和广阔的应用前景。传统合成方法是以硫酸为催化剂，有机溶剂为带水剂，对羟基苯甲酸与相应的醇反应 。硫酸作催化剂价格低廉，酯收率较高，但副反应较多，难分离，且对设备腐蚀严重，污染环境。随着环保法规对环境要求的提高，开发可取代硫酸的新型催化剂已成为工业生产中普遍关注问题。
【用途】[1]
对羟基本甲酸乙酯主要用作防腐剂、防霉剂。可用于糕点、月饼馅料、糖浆、浓缩果汁、碳酸饮料、水果馅料、腌制鱼的防腐及果蔬保鲜。推荐用量0～1.0g/kg。根据《食品添加剂使用卫生标准》(GB 2760-1996)，可用于果蔬保鲜，使用量 0.012g/kg(以对羟基苯甲酸计)；食醋，使用量0.10g/kg；碳酸饮料，使用量0.20g/kg；果汁(味)型饮料、果酱、酱油、酱料，使用量 0.25g/kg；糕点馅料，使用量 0.5g/kg(单用或与对羟基苯甲酸丙酯合用量)；蛋黄馅，使用量0.20g/ kg。
【制备】[3]
1. 固体超强酸
1）S2O82-/ZrO2-Al2O3
采用浸渍、沉淀法制备固体超强酸催化剂S2O82-/ZrO2-Al2O3通过正交试验确定催化剂制备的条件，即ZrO12·8H2O和大孔A1O，质量比为25.0：14.2，硫代硫酸铵浓度为0.8 mol/L，活化温度为650℃，活化时间为3 h。以固体超强酸S2O82-/ZrO2-Al2O3为催化剂，由对羟基苯甲酸和无水乙醇合成对羟基苯甲酸乙酯。
2）SO4-/TiO2-凹凸棒土
以固体超强酸SO4-/TiO2-凹凸棒土为催化剂，对羟基苯甲酸和乙醇为原料合成尼泊金乙酯，并考察影响反应的因素。在酸醇物质的量比为1：4，催化剂用量为3％ ，反应时间4 h的反应条件下，产品收率达93.2％。该催化剂与单组分固体超强酸SO4-/TiO2相比，具有成本较低，与产物易分离、可重复使用、不污染环境等优点，是对环境友好并具有应用前景的绿色催化剂。
3）铈改进固体超强酸
以对羟基苯甲酸与乙醇为原料，自制新型固体超强酸SO4-/Sb2O3/Ce4+ 催化剂，催化合成尼泊金乙酯。苯甲醇加量100 mL，乙酸加量2.80 mL，确定工艺条件为：r/，(对羟基苯甲酸)：n(乙醇)=1.0：4.0，温度约为350℃ ，催化剂用量为0.6 g，反应时间为4 h，酯收率为93.8％ 。
4）SO4/La2O3-TiO2
将SO4/ TiO2负载镧制备新型催化剂SO4/La2O3-TiO2，以对羟基苯甲酸和乙醇的酯化反应为探针，考察不同制备条件对催化剂性能的响。结果表明最高酯化率可达94.5％ 。且该催化剂具有良好的重复使用和再生能力，非常适宜合成尼泊金乙酯。
2. 对甲苯磺酸铜
最近有报道，甲烷磺酸铜对有机酸的酯化反应具有很好的催化效果。考虑到甲烷磺酸的合成条件较为繁琐，以对甲苯磺酸为原料制备了对甲苯磺酸铜，用其催化合成对羟基苯甲酸乙酯。以对羟基苯甲酸、乙醇为原料、对甲苯磺酸铜为催化剂、合成对羟基苯甲酸乙酯，并讨论了催化酯化的影响因素。优化的反应条件为：对羟基苯甲酸用量为0.10 mol，醇酸物质的量比为4：1，甲苯磺酸铜用量为2.2 g，回流温度下反应4.0 h，在此实验下酯化率可达94.3％。产品经傅立叶红外光谱仪及熔点仪表征，证实与目标产物完全一致。
3. 离子液体：离子液体作为一种室温下熔融的盐、新型反应介质和绿色溶剂，具有液态范围宽、溶解范围广、蒸气压为0、稳定性好、酸碱性可调、产品易分离和可循环利用等一系列独特性质，被认为是继水和超临界二氧化碳后的又一大类在现代有机合成中具有良好应用前景的反应介质和新型绿色溶剂，目前某些离子液体已成功应用于对羟基苯甲酸乙酯的合成。
1） 1，3-二烷基咪唑离子液体
4种1，3一二烷基咪唑离子液体催化合成对羟基苯甲酸乙酯反应，考察反应温度、反应时间、催化剂用量、酸醇物质的量比对反应产率的影响及离子液体重复使用性能。研究结果表明，以[BMIm]BF 为催化剂，其用量为3 mL，酸醇物质的量比为1.0：2.5，反应时间为2.5 h，反应温度为80 cI=，收率为79.7％ ，达最高，且产物与离子液体催化体系不溶而分层，便于分离，离子液体可稳定重复使用5次。离子液体可作为一种新型绿色溶剂，有效催化合成对羟基苯甲酸乙酯反应，并可减少环境污染。
2） 酸性离子液体
采用酸性离子液体[C，SO，Hmim]HSO4、[C4SO3Hmim]HSO4和[C3SO3Hnhm]HSO4代替浓硫酸为催化剂合成对羟基苯甲酸乙酯。考察反应温度、反应时间、催化剂用量、酸醇物质的量比对该反应产率的影响及离子液体的重复使用性能。
3）反应控制相转移离子液体
以SO3H功能化的1-(3-磺酸基)丙基-3-甲基咪唑磷钼酸离子液体为催化剂，催化合成尼泊金酯，考察了催化剂性能及尼泊金酯的绿色合成工艺。实验表明，该催化体系可实现催化剂的反应控制相转移，产物易分离，催化剂易回收利用。不同极性的醇对实现催化剂的反应控制相转移有显著的影响，优化的尼泊金酯反应条件为：(催化剂)：(醇)：凡(尼泊金酸)=0.03：3：1，反应时间8 h，反应温度120℃时，尼泊金乙酯收率可达97.6％。该绿色酯化体系中，催化剂可重复使用6次，产物收率稳定。
4） Br6nsted酸性离子液体[Hmim]C1
以Br+nsted酸性离子液体[Hmim]cl为催化剂催化合成尼泊金酯，考察反应时间、醇酸物质的量比和离子液体用量等条件对反应的影响，确定反应条件：对羟基苯甲酸用量为0.04 mol，反应时间2.5 h，醇酸物质的量比2：1，离子液体用量3 mL，收率大于82％。离子液体可循环使用5次，催化活性基本不变。
5）新型离子液体1-(4-磺酸基)丁基-3-甲基咪唑磺酸[BSmim]HSO
研究新型离子液体1-(4-磺酸基)丁基-3-甲基咪唑磺酸[BSmim]HSO 催化合成尼泊金乙酯，考察反应时间、反应温度、醇酸物质的量比和离子液体用量对尼泊金乙酯产率的影响。实验结果表明：尼泊金乙酯的反应条件为：当反应时间2.5 h，反应温度为回流温度，醇酸物质的量比2.5：1，离子液体用量3 mL。以该离子液体作为合成尼泊金酯的催化剂具有收率高，操作简便，可重复使用，具有较好的应用前景。
4. 微波辐射催化合成
在微波辐射条件下，以对羟基苯甲酸与乙醇为原料，SnC1 /C为异相催化剂，高效、绿色地合成对羟基苯甲酸乙酯。分别研究催化剂用量、醇酸物质的量比、反应时间、反应温度、微波辐射功率等对收率的影响，并采用傅里叶变换红外光谱(FT—IR)、核磁共振氢谱( H NMR)和质谱(MS)确定产物的结构.结果表明：合成对羟基苯甲酸乙酯条件为 (对羟基苯甲酸)：n(乙醇)=4：4，反应时间25 min，催化剂的质量分数10％，反应温度120 ℃，微波辐射功率640w，产品收率为95％ ；SnC1 /C催化剂循环使用4次后，仍显示出良好的催化活性，收率可达89％。
5. 超声波催化合成
利用超声波可改进化学反应条件及缩短反应时间的手段，在超声波辐射下，以对羟基苯甲酸和乙醇为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，合成对羟基苯甲酸乙酯，并对影响收率的因素进行考察，经正交试验确定条件：超声功率350 W，超声温度70～80℃，超声时间70 min，乙醇与对羟基苯甲酸物质的量比为7：1，催化剂用量8％，收率可达85.51％ 。
6. 壳聚糖磷钨酸盐
据文献报道，其可作为固体路易斯酸催化一些酯的合成。以对羟基苯甲酸和乙醇为原料，壳聚糖磷钨酸盐为催化剂合成尼金乙酯，确定反应的条件：醇酸物质的量比为5：1，催化剂用量为0.9 g，反应时间3 h，产品收率达87.1％。实验表明，采用壳聚糖磷钨酸盐作为催化剂不仅反应时间短、活性高、酯化率高，且催化剂又可重复使用，开拓了尼泊金乙酯酯化催化剂的新领域。
7. 原甲酸三乙酯脱水法合成
以甲磺酸为催化剂，在反应原料中加入原甲酸三乙酯作为脱水剂，尼泊金乙酯能有效地提高反应转化率，缩短反应时间。赖雅平 以对羟基苯甲酸和乙醇为主要原料，甲磺酸为催化剂，采用在反应体系中加入原甲酸三乙酯加热回流的脱水方合成尼泊金乙酯，通过高效液相色谱跟踪反应进程，考察诸因素对产物转化率的影响。实验结果显示：原甲酸三乙酯脱水法与传统方法比较能提高目标产物转化率，减少反应时间。
【主要参考资料】
[1] 中华烘焙食品大辞典·原辅料及食品添加剂分册
[2] 李玲珍, 赵淑桂, 易杨柳. 对羟基苯甲酸乙酯合成方法的改进[J]. 化学通报, 1988, 4: 33.
[3] 陈都, 杨水金. 绿色合成对羟基苯甲酸乙酯催化剂研究进展[J]. 精细石油化工进展, 2015, 16(4): 44-47.