背景及概述【1】
甲硫哒嗪属酚噻嗪类哌啶族抗精神病药，1958年由德国汉诺威Sandoz药厂合成，并于同年用于临床；1988年甲硫哒嗪实现国产化并逐步使用。甲硫哒嗪能有效地改善精神分裂症病人的幻觉、妄想、思维形式障碍和怪异行为，并且还能改善病人的情感淡漠、焦虑抑郁等阴性症状⋯。研究表明，甲硫哒嗪的抗精神病作用与氯丙嗪相当，该药与氯氮平同样选择性作用于中脑边缘多巴胺系统，故椎体外系副反应少见，病人容易耐受，是临床上常用的药物之一。作为抗精神病药物，甲硫哒嗪在临床应用过程中的一些副作用应给予注意。该药所致的色素性视网膜病变、心电图改变等副反应突出；性功能障碍副反应高达60％，但均为可逆性副反应；曾昭祥等分析甲硫哒嗪在应用时出现的不良反应中，引起肝功能异常的大约占9．5％。研究发现，氧化应激是各种疾病组织损伤的重要因素。有资料表明，甲硫哒嗪可以抑制过氧化物酶体的p氧化，结果使游离脂肪酸增多。而游离脂肪酸在细胞内的增多，常导致其处于高氧化应激状态。
近年来，氧化应激与各种疾病的关系及其对组织的损伤引起了人们的关注。氧化应激是指机体组织或细胞内氧自由基的生成增加或消除能力降低，从而导致活性氧(ROS)家族在体内或细胞内蓄积而引起的氧化性损伤。目前已知，机体内存在两种自由基防御体系：一类是酶促防御系统，主要包括SOD、CAT和GSH．Px等，另一类是非酶促防御系统，主要包括维生素C、维生素E和谷胱甘肽等。在正常情况下，自由基的产生和清除保持平衡，但在病理情况下，机体内活性氧的生成过多，同时抗氧化防御能力降低，氧化能力大大超过抗氧化能力而发生氧化应激，从而引起分子、细胞以及组织的损伤。
一、甲硫哒嗪的化学本质及药理作用
甲硫哒嗪(Thioridazine)属酚噻嗪类哌啶族抗精神病药，化学名称：N一(2．(1．甲基．2．哌啶)．乙基)．3．甲硫一酚噻嗪⋯。甲硫哒嗪有明显的镇静作用，抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪，锥体外系副作用小，老年人易耐受，其优点为作用缓和。甲硫哒嗪等酚噻嗪类抗精神病药物主要是对中脑一边缘系统和中脑一皮层系统的多巴胺受体有阻滞作用(多巴胺有Dl和D2两种，主要作用D2样受体)，从而发挥疗效，是多巴胺(DA)受体的阻滞剂。长期使用甲硫哒嗪会引起锥体外系的副作用，但作用较小。除此之外，甲硫哒嗪尚有其它的副反应，以口干、鼻塞、嗜睡、便秘、心动过速、视力模糊等副反应最为常见，其亦可引起高血脂、高血糖乃至糖尿病等疾病。
二、甲硫哒嗪对大脑的影响
Dhaunsi GS等人的研究表明，甲硫哒嗪可引起大脑髓鞘脂质过氧化作用，从而导致与髓鞘相关的酶功能的改变。Van den Branden等人的研究表明，在实验条件下，甲硫哒嗪可以使哺乳期大鼠大脑脂质中的长链脂肪酸聚积，考虑是其抑制过氧化物酶体p．氧化的结果。在经甲硫哒嗪处理的哺乳期大鼠的胼胝体中，轴突直径与髓鞘厚度的关系也发生了改变。此外，甲硫哒嗪还可造成大鼠的营养不良，脑重减少。营养不良影响可正在发育的大鼠大脑髓鞘形成。石如玲等人研究发现，甲硫哒嗪可以使大鼠的空间学习记忆能力下降，且与临床应用甲硫哒嗪后引起认知功能降低一致，并提出甲硫哒嗪导致认知能力损害可能和脑内A B生成的增多有关。
三、甲硫哒嗪对中枢神经的影响
药源性锥体外系反应在临床上较为常见。引起锥体外系反应的药物可以导致中枢神经系统对锥体外系的控制失调，使得椎体外系的兴奋性增强，结果由锥体外系控制的肌力和肌紧张度失控，从而引起一系列与肌力和肌紧张相关的症状和体征。抗精神病药物引起的锥体外系反应包括急性肌张力障碍(acute dystonia)、静坐不能(akathisia)、帕金森综合征(parkinsonism)、迟发性运动障碍(tardive dyskinesia)等。甲硫哒嗪可引起锥外系反应。在国内，从临床调查来看，甲硫哒嗪引起的锥外系反应所占的比例约为9．5％～13．5％；有文献报道，在服用甲硫哒嗪等传统抗精神病药物的患者中，有75％-90％出现了强烈的锥体外系症状，出现迟发性运动障碍的比例约为5％。帕金森综合征(PD)的发病机制至今尚未明确，PD黑质部位的氧化应激反应增强，而抗氧化保护机制减弱，这可能是引起PD发病的重要机制之一。
氧化应激是指机体在遭受有害刺激时，体内的高活性分子，如活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)产生过多，氧化程度增加，氧化物的清除减少，氧化系统和抗氧化系统失去平衡，从而导致组织损伤。机体内存在两类抗氧化系统，一类是酶促抗氧化系统，主要包括SOD、GSH．Px、CAT等：另一类是非酶促抗氧化系统，包括维生素E、维生素C、谷胱甘肽、褪黑素、Q一硫辛酸、微量元素铜、锌等⋯有研究表明，PD大鼠黑质部位的MDA含量较正常大鼠明显升高，SOD，GSH．PX活性较正常大鼠明显降低，PD黑质部位存在严重的氧化应激反应。何建成等研究PD大鼠黑质部位活性氧和MDA含量升高，GSH含量、SOD及GSH．PX的活性降低，提示PD大鼠黑质处于氧化应激状态，大量氧自由基生成，使得SOD和GSH．PX过度消耗，从而使该部位的多巴胺能神经元抗氧化损伤的能力明显降低。这可能也是甲硫哒嗪引起锥体外系反应的原因。由于甲硫哒嗪是多巴胺(DA)受体拮抗剂，可以非特异性地阻断黑质．纹状体通路的D2受体，所以，长期使用该药可使纹状体中多巴胺的功能减弱，同时，多巴胺的分解同时也伴随着过氧化氢的生成，过多的过氧化氢进而形成自由基，导致氧化应激。
四、甲硫哒嗪对眼睛的影响
长期使用甲硫哒嗪可引起色素性视网膜病变，临床主要表现为可逆性视力下降，眼底荧光自显影技术检查发现色素沉着增加，但停药后症状即可逐渐缓解。有文献资料表明：消炎痛、它莫西芬、甲硫哒嗪和氯喹可以通过一种相同的机理，即引起眼睛的氧化应激而引起视网膜病。有病例表明：甲硫哒嗪诱导的视网膜病，在治疗停止几年后发生了严重的累进视力丧失。
五、甲硫哒嗪对心脏的影响
典型的抗精神病药甲硫哒嗪最可能引起QTc间期延长，而QTc间期延长是心率不齐的标志；调查研究显示，甲硫哒嗪可造成扭转型心动过速。甲硫哒嗪可通过抑制神经肌肉细胞膜上需钾、镁、钠离子激活的钠泵的作用而直接影响心肌，引起心电图改变，导致心律失常和房室传导阻滞。一位82岁患精神分裂症的女士使用甲硫哒嗪治疗后，出现长期的QT综合症以及扭转型室性心动过速，其心律失常的另一个易感因素是继发性的低钾血腹泻。张冬梅等报道了盐酸硫利哒嗪片引起室性心动过速的病例。赵生民等观察了68例服用甲硫哒嗪的患者，其中有9例有心动过速，3例有心电图异常。因甲硫哒嗪对中枢神经系统和心脏具有毒副作用，因而未在临床上固定使用。其对精神分裂症的疗效与其它抗精神病药物相近，但锥体束外副反应低，而心电图变化明显。鉴于此，我们主张选择性用药；不得已应用时，需要进行心脏监测。
六、甲硫哒嗪对肝脏的影响
有资料表明，甲硫哒嗪会引起肝功能异常，可能与氧化应激有关。Van den Branden等研究表明给健康大鼠口服酚噻嗪类药物甲硫哒嗪，抑制了肝脏过氧化物酶体的p-氧化，表明甲硫哒嗪是过氧化物酶体p．氧化的抑制剂。Dhaunsi等人给大鼠and,鼠口服甲硫哒嗪和氯丙嗪，结果发现，在短期和长期服药后，肝脏VLCFA都增加，其机制可能与甲硫哒嗪抑制过氧化物酶体D一氧化有关。过氧化物酶体是一种特殊的细胞器，存在于动物组织的肝、肾、小肠粘膜细胞和中性粒细胞中。其生物功能与细胞内脂类代谢关系密切，代谢底物包括VLCFA、中／长链二羧基脂肪酸、胆汁酸、前列腺素类等。催化过氧化物酶体内p一氧化的酶系，包括支链脂酰辅酶A氧化酶、D一双功能蛋白、L．双功能蛋白和硫解酶、直链脂酰辅酶A氧化酶等。
甲硫哒嗪抑制过氧化物酶体的p氧化，则可使游离脂肪酸增加。游离脂肪酸增多不仅对肝细胞有直接毒性作用，而且，其中的不饱和脂肪酸还可通过加强脂质过氧化反应损伤肝细胞，使其处于氧化应激状态[31,32]。肝细胞中过剩的游离脂肪酸代谢以线粒体为中心，在过氧化物酶体，内质网等引起明显的13氧化和X氧化，从而产生大量的ROS，这是产生氧化应激的主要原因。脂质过氧化自由基及其终产物MDA等过氧化脂质可使细胞膜的流动性和通透性发生改变，引起细胞功能失调，甚至破裂、死亡。
七、甲硫哒嗪对性功能的影响
很多报道表明，抗精神病药物引起性功能障碍的发生率较高。徐丽珍等人研究表明，较小剂量的甲硫哒嗪就可以引起性功能障碍，症状主要是阳萎、早泄、性欲下降，且随着剂量的增加，其发生率增高。甲硫哒嗪阻断中枢神经递质的DA受体及5．HT受体，影响单胺代谢，与性功能有关的激素受到影响，所以会引起性功能障碍。
八、甲硫哒嗪对体温的影响
甲硫哒嗪等抗精神病药物可以引起体温降低，于是，增加抗精神病药物剂量就增加了低体温的危险。抗精神病药物引起低体温可能与抗精神病药物对5一HT有拮抗作用相关。在病例报告中，最为普遍的是精神分裂症，大约55％的低体温报告者是由于服用了抗精神病药物所致。
九、临床意义与展望
对于甲硫哒嗪，一方面，基于上述情况，医生在治疗精神分裂症临床用药时要考虑多方因素，要考虑是否有其它疾病，用药剂量等，例如对有心脏病的患者要慎用；另一方面，通过实验研究和临床验证，可以尝试将甲硫哒嗪用于其他非精神性疾病的诊疗上。葡萄牙的研究人员Dr．Leonard Amaral等人发现：甲硫哒嗪在临床能够达到的浓度水平上，可杀灭己吞噬的结核杆菌菌株；此外，对药物敏感的菌株和耐药菌株具有同等药效。与此同时，其对已被感染的巨噬细胞及细胞免疫反应过程均无任何毒性作用。因此，他们指出，如己知患者来自耐药结核杆菌高度流行地区，则在新近诊疗肺结核或传统抗结核的辅助治疗方案里，应予考虑把甲硫哒嗪作为遴选药物。
艾滋病患者同时容易感染鸟型分枝杆菌。酚噻嗪类对抑制结核分枝杆菌有显著的效能，研究结果表明，较温和的甲硫哒嗪在该类中对鸟型分枝杆菌的抑制效果最有效。当前，每年因疟疾致死者约250万人。甲硫哒嗪是36种己鉴别出的新奇的恶性疟原虫抑制剂之--。对感染克氏锥虫的大鼠使用甲硫哒嗪治疗后，88％的患者存活下来，而且未检测出其对心脏的毒副作用。这些结果表明，在南美洲
锥虫病的慢性期使用甲硫哒嗪治疗是有益的，因此，甲硫哒嗪应被视为一种有望治疗南美洲锥虫病的药物。
应用
许多研究表明，甲硫哒嗪抗精神病的作用全面，治疗精神分裂症的效果明显优于安慰剂，与氯丙嗪、三氟拉嗪的效果一致。甲硫哒嗪能有效地改善精神分裂症病人的幻觉、妄想、思维形式障碍和怪异行为，并能改善病人的情感淡漠、焦虑抑郁等阴性症状。在儿童的各种精神障碍中，最常用的精神药物首选安定，其次是甲硫哒嗪；甲硫哒嗪能有效控制老年病人的攻击，缓解紧张，消除疑虑；此外，甲硫哒嗪还能有效地缓解焦虑症、抑郁症病人的精神障碍。
主要参考文献
[学位论文] 杨晓晖2009- 河北医科大学:生物化学与分子生物学